“全球首发”的技术标准背后，是中国创新药企与全球同步、做“原始创新”的野心。

为了弥补原创新药研发的长周期，目前和度生物的策略是，同时开发短线的工程益生菌消费品，较快获得现金流，以支持长线的药物研发。

和度生物创始人向斌。图片来源：BIO-FORUM 2023

市面上售卖的益生菌都是保健食品，但经过基因改造的益生菌，未来却有成为“神药”的可能。在当前火热的基因治疗领域，这仍是一条十分新兴而小众的赛道。

6月15日，在第25届上海国际生物技术与医药研讨会（BIO-FORUM 2023）的路演专场，借助一场《生产用基因工程菌菌体（膜过滤法）收集技术规范》发布会，作为牵头单位的上海市生物医药科技发展中心（以下简称“上海生药中心”），携手本土创新药企和度生物，一齐站到镁光灯下。

和度生物创始人向斌介绍，基因工程菌主要有两种构建方式，一种是通过质粒把治疗疾病的功能基因引入底盘细菌细胞，另一种是通过基因编辑或合成生物学技术，将功能基因引入底盘细菌的基因组。开发为药物制剂后，基因工程菌可以被递送到身体各部位，如口腔、肺部、肿瘤、肠道、阴道、皮肤等部位，有治疗多种疾病的潜力，包括代谢疾病、肿瘤、免疫疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、肾脏或肺部疾病等。

从上世纪90年代高校学术机构的早期探索，到2016年左右进入工业阶段，基因工程菌活体生物药（或称细菌载体基因治疗）的发展方兴未艾，这要归功于近年来合成生物学、人体菌群和基因编辑技术的突破。和度生物正是利用有“基因魔剪”之称的CRISPR-Cas9来改造细菌，2019年公司在上海张江药谷成立时，全球同领域公司只有20多家，“就我所知，中国去年已经有超过10家企业，相信还有一些学术界的老师在做研究和公司化的转化。”向斌说。

美国生物技术公司Synlogic是该领域内的先驱和领跑者。今年6月6日，Synlogic宣布，其用于治疗罕见病苯丙酮尿症的基因工程菌活体药物SYNB1934，在全球30个国家启动三期临床试验。一个月前，该药刚刚获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定。

苯丙酮尿症是一种罕见的遗传代谢疾病，中国人群发病率约为1/11000。由于苯丙氨酸代谢障碍而在体内聚积，容易造成神经系统的损害，患者从小便需要严格控制高蛋白饮食。SYNB1934二期临床数据显示，该药将患者的血浆苯丙氨酸浓度降低了42%，患者的应答率为60%。

“这一结果显示，细菌载体基因治疗的方法学是非常有效的，令行业同道为之鼓舞。我们预计2026年左右第一款基因工程菌活体药物可能会上市。”向斌告诉澎湃科技记者，和度生物正是对标Synlogic公司，目前一款在研苯丙酮尿症药物计划明年在中美同步申报临床，通过研发中的不断改进，该药在临床前动物实验中已显示出远超SYNB1934的疗效，未来希望能争取通过二期临床数据获得加速审评资格，实现细分领域全球“原创新药”的梦想。

和度生物还另有4个自身免疫疾病候选药物，分别针对炎症性肠病、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎，以及移植物抗宿主病（骨髓移植导致的复合并发症）。向斌不无骄傲地宣称，针对某些自身免疫疾病的候选药物，在动物实验中达到了超过激素的疗效水平，未来可以设计和“药王”修美乐（艾伯维的王牌药物）的“头对头试验”（指将临床上已经使用的治疗药物作为对照进行的临床试验）。

“我们国家已经把基因工程菌活体生物药列入基因治疗的范畴，跟大家目前讨论更多集中的热门腺病毒相关载体基因治疗相比，这一新兴药物方法学需要人体数据吸引更多人关注。”向斌称，细菌载体基因疗法具有安全性高、疗效好、且价格较为低廉的独特优势，粗略估计未来上市定价大概只有抗体药的1/5-1/3。尤其是针对有多个致病因素的慢性疾病，和度生物采取的基因编辑技术，可以在细菌基因组中插入多个靶基因针对多个疾病靶点，达到更好的疗效。

不过，动物实验的成功能否真的复制到人体身上，还有待时间检验，向斌表示，研发过程中最大的难题是如何保持工程细菌的活性和稳定性，“一般的益生菌不同批次的活性可以相差上百上千倍，而我们希望控制的偏差不超过30%。”此外，细菌作为单细胞生命体，在基因编辑后很容易快速突变，需要在把功能基因表达出来的基础上，控制细菌不突变、始终保持稳定。

“我们现在的制剂技术才刚刚起步，第一代产品还是做成肠溶性胶囊，需要放在冰箱保存。我们正在研究第二代制剂，希望可以在常温下使用。”向斌说。

在公司简介中，和度生物直言要“秉承‘原始创新’精神，努力保持与全球同步，填补国内空白”。这也意味着，无论是对行业还是监管部门来说，基因工程菌的发酵工艺、制剂工艺、质量控制体系（QC）、化学成分生产和控制（CMC）、临床试验，全链条技术平台的每一个环节几乎都没有现成的标准可以参考，需要共同摸索。

上海生药中心是上海市科学技术委员会直属事业单位，致力于推进上海生物医药创新体系建设和生物医药成果转化。上海生药中心与和度生物合作成立了基因工程菌活体药物质量研究联合实验室，开展质量研究和标准建设相关工作。目标建立细菌载体基因治疗产品评价技术标准的若干团体标准，覆盖全研发流程，从而保障产品质量和安全、推动技术创新、引领行业发展。

本次发布的首个团体标准针对发酵工艺中的菌体收集环节，除和度生物外还包括羽冠生物、云心质力、优信合生和未知君生物参与，上海药品审评核查中心亦深度参与。该团体标准的英文版也正在制定中，预计今年9月前发布。向斌在发布会上介绍，和传统的收集方法相比，利用创新的膜过滤专利技术，细菌回收率更高，活性和稳定性也显著提高。

向斌也坦言，做全球“原始创新”融资比较难，“很多基金对于原始创新不敢投，更多是希望投相对成熟的赛道。我们每年都在融资，目前融了三轮。对于和度生物，从2019年创立一开始就是融资‘寒冬’，现在才开始逐步变暖，我们坚持原创并相信投资有特色的创新产品会带来更多的回报，会有更多的基金看重和支持和度生物。”

为了弥补原创新药研发的长周期，目前和度生物的策略是，同时开发短线的工程益生菌消费品，较快获得现金流，以支持长线的药物研发。