Nature:分析780个乳腺癌全基因组数据后,发现乳腺癌中癌基因扩增的机制
拷贝数扩增是导致癌基因激活的常见因素,癌基因的扩增通常是局灶性且高幅度的,在某些情况下,癌基因是在一次DNA双链断裂(DSB)之后通过断裂-融合-桥(breakage-fusion-bridge,BFB)循环线性扩增的,即染色体断裂、DNA复制、姐妹染色单体融合、双着丝粒染色体桥形成,导致另一次断裂的循环。除了BFB循环之外,染色体碎裂(Chromothripsis)也会导致拷贝数扩增(通过形成染色体外环状DNA(ecDNA)),二者之间是相互交联的,因为染色体碎裂会产生DNA断裂,起始BFB,而BFB循环会加速染色体碎裂。但是到目前为止,导致局灶性癌基因扩增的起始事件仍不清楚。
2023年5月17日,来自美国哈佛医学院的Peter J. Park和Jake June-Koo Lee(第一作者)研究团队在Nature上发表题为ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer的文章,发现乳腺癌中局灶性扩增起源于“易位-桥”扩增,是由染色体间易位导致双着丝粒染色体桥的形成和断裂,在780个乳腺癌基因组中,他们发现局灶性扩增通过其边界处发生染色体间易位彼此联系,进一步分析发现在G1期癌基因附近发生易位,产生双着丝粒染色体,双着丝粒染色体复制,随着有丝分裂姐妹染色单体分离,形成染色体桥,并断裂,产生染色体外环状DNA片段;雌激素诱导雌激素受体结合区域DNA双链断裂,并被易位子修复,导致癌基因扩增。
研究人员首先分析了已有的780个乳腺癌的全基因组数据,包含了不同的年龄、组织和临床亚型组,通过评估高水平和低水平的拷贝数扩增频率发现,中度拷贝数扩增与与乳腺癌中常见的染色体臂层次的扩增相对应,例如+8q和+1q,而高水平扩增的区域是局灶性的,且常常包含癌基因或关键转录调控因子,如ERBB2、CCND1、ZNF703、MYC和ZNF217。局灶性扩增区域也是重排的热点区域,通过染色体间易位(translocation)互相联系,并且他们发现一些这样的扩增子(amplicon)相关的易位正好位于扩增子的边界上,这些“边界易位”作为扩增子的一部分被扩增,说明易位发生于扩增之前。
通过整合拷贝数和结构变体(SV),他们一共鉴定了5502个不同的扩增区域,80%的边界处都有SV,其中25%是易位,这些边界SV的分布表明特定癌基因附近的重排发生在扩增之前,值得注意的是,许多情况下两个包含癌基因的区域之间会发生早期易位,他们发现31%的乳腺癌病例和48%具有局灶性扩增的病例中,扩增子形成于易位之后。
接下来为了研究早期易位对细胞产生的影响,他们利用来自于三阳性乳腺癌患者的扩散性导管瘤TCGA-A8-A08S进行研究,发现在11q和17q上存在局灶性扩增片段,分别包含CCND1和ERBB2基因,他们重构了原始的具有2个着丝粒的染色体,发现这是由于11q和17q之间的复杂易位形成的。他们发现是染色体之间的易位导致了双着丝粒染色体的形成,并形成染色体桥,导致扩增,并将这一机制命名为“易位-桥”(translocation-bridge,TB)扩增,乳腺癌的癌基因扩增大多起源于TB扩增。
TB扩增模型
为了研究导致TB扩增的起始事件,他们利用多变量LASSO回归模型发现,雌二醇(E2)处理之后,雌激素受体α(ERα)结合的染色质区域可以预测扩增热点边界的位置,扩增边界经常位于ERBB2的附近的端粒区域,该位置具有很强的E2-ERα结合峰,E2-ERα与SV相关,并且E2处理可以诱导ERα结合区域的DNA断裂,并被易位子修复,从而起始TB扩增。
接下来他们想通过评估扩增前的突变负荷来推算TB扩增的时间,由于扩增子的大小较小且扩增前突变较少,他们利用一种非直接的方法从在非桥染色体臂上具有扩增的病例中检测桥断裂的时间,分析了28%个具有TB扩增的病例,发现扩增发生在祖细胞累积了每Mb0.52个但核苷酸变体(SNV)负荷的时候,如果假设克隆突变以每年29个SNV的速率逐渐累积,非桥臂扩增的平均事件为51年,仅略小于更年期的平均年龄52.5岁,说明大部分的桥断裂发生在生育期,这与E2诱导的DNA断裂相符。TB扩增的大量发生对转录组具有很大影响,例如在ER+乳腺癌中大量TB扩增与ERα转录组活性降低相关。TB扩增破坏了雌激素响应基因的周围结构,导致ERα转录组活性降低。
最后,他们检测了其他肿瘤类型的局灶性扩增机制,分析了包括38种肿瘤类型的2600多个样本,并根据边界SV分为4组,第1组主要是发生了倒置,包括头颈、肺鳞状细胞癌和胰腺癌;第3组具有高拷贝数的ecDNA扩增子,包括胶质细胞瘤和髓母细胞瘤;第4组是染色体间易位,即TB扩增,包括脂肪肉瘤、黑色素瘤和肺、乳腺癌;第2组则具有第1组和第4组的混合特征。因此,TB扩增发生在多种肿瘤类型中。
总的来说,这项研究揭示了乳腺癌中癌基因扩增的机制,并发现雌激素促进了这一机制,且该机制也存在于其他多种癌症类型中,未来利用这一机制开发靶向治疗策略有望为癌症治疗提供新的方向和动力。
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-023-06057-w
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