“这是你家闺女？眼睛好大，皮肤好白！你的基因太强大了”

“你怎么吃那么多都不胖呀，我们家可能有肥胖基因，喝点水都胖。”

基因这个词并不陌生，经常听大家说起。但大家真正了解基因，了解基因检测吗？


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什么是基因？

基因是DNA分子上携带有遗传信息的功能片断，是生物传递遗传信息的物质。通常所说的基因，并不是一个基因，而是人体细胞内基因的集合，被称为基因组。我们身体的每一个细胞内都有一套完整的基因组。从父母遗传来，向儿女传递去。

癌细胞与正常细胞，有很多不同；其中，最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的：有的基因缺失了，有的基因重复了，有的基因长歪了……利用各种方法，把这些变异的基因找出来，仔细分析，可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。


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什么是基因检测？

基因检测是指通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测，分析其所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而做出对疾病筛查、诊断、复发监测、靶向用药指导、疗效及预后等的技术。

癌症基因根据来源分为先天性癌症基因（遗传）和获得性癌症基因（出生后后天环境因素等引起的）。通过分子生物学技术等手段检测这些基因是否发生突变或者变异的过程称为癌症基因检测。


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为什么要做基因检测？

一、预测疾病风险

基因检测将肿瘤早期筛查提前。基因检测不 仅能实现对高危人群的早期筛查，而且弥补了传统筛查 (组织活检)在侵入性、操作性和反复性等方面的不足， 可以把肿瘤早期诊断提前到细胞癌变阶段，为肿瘤预防提供基因水平的指导。

如BRCA1/2基因致病性突变会使女性发生乳腺癌风险提高5倍，发生卵巢癌风险提高10-30倍。大家所熟知的国际影星安吉丽娜·朱莉，通过癌症基因检测发现自己是乳腺癌高危人群后，综合各种因素后提前将乳腺切除。BRCA1/2基因突变还会显著增加前列腺癌、胰腺癌、男性乳腺癌、黑色素瘤等的发病风险。

遗传性弥漫性胃癌综合征：抑癌基因CDH1的种系突变会导致，80岁以前男性患弥漫性胃癌的风险约为67%，女性约为83%。

遗传性非息肉病性结直肠癌：又称林奇综合征，MMR基因中（MLH1、MSH2、MSH6、 PMS2）任何基因的突变会引起该病。

黑斑息肉病：LKB1基因胚系突变会引起，66%-94%的患者中可检测到抑癌基因LKB1（即STK11）基因突变肾细胞癌：70%的VHL综合征患者会患上肾细胞癌。


二、正确选择药物，避免药物浪费和药物不良反应

靶向用药指导的基因检测

靶向药物的疗效与基因突变状态密切相关，在使用靶向药物前需通过基因检测筛选有效的靶向药物“对因下药”，提升治疗效果。例如，针对EGFR突变有靶向药易瑞沙、特罗凯等；针对ALK突变有克唑替尼等，而乳腺癌Her-2基因扩增或过表达，提示患者可从曲妥珠单抗和帕托珠单抗治疗中获益。因此在使用前通过基因检测可避免盲目试药带来的经济损失及耽误治疗时间。

化疗用药指导的基因检测

由于化疗药物会对身体造成较大负担，用药前可以通过检测患者体内的敏感/耐药基因来选择恰当的化疗药物，增强肿瘤组织对药物的敏感性，提高患者的治疗效果。

ERCC1 mRNA低表达水平的患者接受铂类药物治疗后，总体效果较好，生存期也更长。

 DPYD基因的突变会影响氟尿嘧啶类药物的代谢，加强其对人体的毒性， 在化疗过程中应适当减量或避免使用5-FU。

UGT1A1基因具有多态性，其中包括多种会降低酶活的等位基因。UGT1A1酶活降低会大幅提升产生延迟性腹泻和粒细胞缺乏等严重不良反应的风险，此类患者应慎用伊立替康。

RRMl的表达水平与吉西他滨的耐药程度呈正比，也就是说如果RRMl的表达水平比较高不建议使用吉西他滨。


免疫用药指导的基因检测

1.MSI-H的患者或dMMR的患者使用PD-1抑制剂治疗的有效率高于其 他类型的肿瘤。

2.高TMB能增强肿瘤对ICB治疗的敏感性。

3.携带POLE、POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，可能疗效较好。

4.携带JAK1/2、B2M、HLA等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂耐药。

5.伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变，使用PD-1抑制剂，可能发生快速进展。

因此，在选择免疫检查点抑制剂治疗之前，做基因检测，很有意义。


预测治疗效果及复发风险

随着基因分子水平研究的不断深入，越来越多的癌症细胞信号通路被发现，大量临床研究表明，通路中的特定基因的扩增、突变、表达状态与靶向、免疫、化疗药物的有效性密切相关。因此，临床上检测这些通路中特定基因的扩增、突变、表达情况，能帮助肿瘤医生判断患者的用药效果和毒副作用，更准确的评估患者的生存时间。

[1] 许成,刘朝奇,黄艳芳,白敦耀,罗洁丽.基因检测在肿瘤免疫检查点抑制剂应用中的研究进展[J].医药导报,2019,38(12):1616-1619.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2019.12.015.

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