· MET 基因发现史 ·

1984年，MET基因首次在人类骨肉瘤细胞系中以MET-TPR融合基因的形式被发现，TPR基因通过组成性二聚体激活MET激酶。

1994年，研究人员在正常小鼠肾脏、肝脏和脑组织中分离出MET 14外显子跳跃突变。

1996年，研究发现MET在多个癌种中过表达，并与不良预后有关。

1997年，在乳头状肾癌中发现MET基因的酪氨酸激酶结构域突变。

2001年，研究人员发现MET基因在Y1003上自磷酸化后发生泛素化，导致c-Cbl E3泛素连接酶聚集。

2005年，在非小细胞肺癌中首次报道了MET基因体细胞突变。

自此，多种MET变异类型在多种癌症中被报道，出现了大量关于MET基因的靶向用药临床研究。


· MET 基因结构 ·

MET（间充质上皮转化）原癌基因是一种受体酪氨酸激酶，也称为c-MET或肝细胞生长因子（HGF）受体。MET基因位于染色体7q31，共有8个转录本。

MET基因在染色体中位置（红框标记）

成熟MET由50kDa α链和145kDa β链通过二硫键的异二聚体组成。MET的胞外结构域由信号蛋白（SEMA）、丛蛋白信号蛋白整合素（PSI）和免疫球蛋白丛蛋白转录（IPT）结构域组成；胞内结构域由近膜、酪氨酸激酶和多功能对接位点结构域组成。

图A：MET蛋白与mRNA编码区的关系；图B：正常MET基因结构


· MET 基因作用 ·

MET是一种广泛表达的细胞表面受体，与细胞外HGF结合，导致几个下游细胞内信号通路的激活，包括PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK途径。这些信号通路能够促进细胞生长和增殖、运动、迁移和血管生成。已经在多种上皮癌中观察到MET基因扩增、种系或体细胞突变或受体过表达的失调，包括乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾乳头状癌、肝细胞癌和胃癌。


· MET 基因检测方法 ·

目前市场上根据MET基因两大变异类型（MET exon14跳跃突变和MET基因扩增）分别推出不同的检测方法。

MET exon14跳跃突变常见检测方法：

1. RT-PCR法：在mRNA水平逆转录后荧光PCR检测MET第13或15号外显子融合。

优点：准确率高，平台可及性高，周期短。

缺点：RNA易降解，对样本质量要求高。

2. DNA二代测序：以DNA为检测对象，扩增子法或杂交捕获法建库富集MET 14跳跃突变相关区域片段进行基因序列检测。

优点：通量高，准确性较高，样本可及性高。

缺点：检出率受引物设计或探针覆盖及生物信息分析能力的影响，检测周期相对较长。

3. RNA二代测序：以RNA为检测对象，逆转录后建库检测MET第13或15号外显子融合。

优点：通量高，准确性高。

缺点：对样本质量要求高，检测周期相对较长，可及性相对较低。

MET基因扩增常见检测方法：

1. 荧光原位杂交：荧光探针原位标记MET基因和第7号染色体着丝粒（CEP），结合形态直接观察并计算肿瘤细胞中MET拷贝数（GCN）及MET/CEP7比值。

优点：直接计算肿瘤细胞中MET及第7号染色体信号，是基因扩增检测的金标准，可区分多体与局部扩增，所需样本较少。

缺点：单基因检测，缺乏统一判断标准。

2. DNA二代测序：基于受检样本与对照样本的测序信号以及肿瘤百分比进行比对来计算拷贝数变化。

优点：通量高，样本可及性高。

缺点：受肿瘤细胞百分比和生物信息算法等影响，成熟度不高，有待验证，灵敏度较低。


· MET 基因检测临床应用 ·

晚期非小细胞肺癌患者MET基因检测首选肿瘤组织或细胞学样本，采用RT-PCR平台或NGS平台检测MET exon14跳跃突变。如果DNA二代测序检测结果为阴性，建议进行RNA样本复测。晚期初治和EGFR-TKI耐药患者建议同时采用荧光原位杂交进行MET基因扩增检测。在组织和细胞学样本不可及的情况下，可考虑选择液体活检样本进行DNA二代测序检测MET exon14跳跃突变。

非小细胞肺癌MET基因检测路径

MET基因检测结果可用于指导非小细胞肺癌患者靶向用药方案的制定。目前针对该基因靶点已获批及指南推荐的靶向药物如下：

1. 卡马替尼（Capmatinib）

2020年5月6日，FDA加速批准卡马替尼用于MET exon14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。

2. 特泊替尼（Tepotinib）

2021年2月3日，FDA加速批准特泊替尼用于具有MET exon14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

3. 赛沃替尼（Savolitinib）

2021年6月，国家药品监督管理局批准赛沃替尼用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET exon14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

4. 克唑替尼（Crizotinib）

NSCLC NCCN 指南推荐：克唑替尼用于MET基因扩增阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。


参考文献

1]《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》。中华病理学杂志，2022年11月，第51卷，第11期。

2] NCCN指南，非小细胞肺癌，2022，V3。

3] MET receptor in oncology: From biomarker to therapeutic target. Adv Cancer Res. 2020;147:259-301.

4] Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation: Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges.Lung Cancer (Auckl).2021 May 20;12:35-50.