肺癌被称为「头号癌症杀手」,无论是西方发达国家还是中国,肺癌的发病率和死亡率均高居恶性肿瘤前列。

国家癌症中心发布的数据显示,我国每年肺癌新发病例高达82.8万,占到了新发癌症总人数的20%以上,而患者总体5年生存率仅为19.7%,远远低于乳腺癌(82.0%)、前列腺癌(66.4%)等肿瘤。

肺癌的传统治疗方式主要是手术、放疗以及化疗,手术是针对病灶切除,放疗是针对病灶照射,化疗一般用于癌细胞转移后的全身疗法。

然而随着靶向治疗的问世,肺癌靶向药成为了一个热点。它利用一个靶点,对癌细胞进行更细化和精准的杀灭,具备特异性和有效性。

使用靶向治疗方式的前提是基因发生突变,并且有针对的靶向药可用才可以。

目前,肺癌一些常见的基因突变,都有了对应的靶向药物。当然,也有一些基因突变,尚未有有效的靶向药物。

本期,我们就来介绍肺癌的一些常见突变和罕见突变。


EGFR 基因突变

在肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30%-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。目前,针对EGFR基因突变的靶向药有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥西替尼;这些药物常见的不良反应是腹泻、口腔溃疡、食欲不振、皮疹。

EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

一部分患者会使用一代靶向药耐药,即产生了T790M突变。这部分患者可适用于奥西替尼。


ALK 基因突变

ALK基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的一种驱动基因,中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%,在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高,ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型,相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,显著改善并延长的总生存期。


ROS1 基因突变

ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道,从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点,ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%,虽然比例很低,但我国每年肺癌患者有70-80万,也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变。

2016年3月,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌,克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者,客观缓解率为72%,中位无进展生存期PFS是19.2个月。


BRAF 基因突变

BRAF基因突变是比较罕见的,大概占据了所有非小细胞肺癌的1%至3%,患者以吸烟者居多。BRAF基因突变包括两种类型:V600 BRAF突变和非V600 BRAF突变。

对于BRAF V600E突变非小细胞肺癌,目前的治疗方法主要结合BRAF和另一种基因MEK的阻截剂作为联合药物治疗,即同时使用dabrafenib和trametinib。研究显示,患者对此治疗组合的反应率达63%,无恶化存活期为9.7个月,治疗效果优于传统化疗。


MET 基因突变

MET突变包括MET14外显子跳跃突变,MET14外显子跳跃突变成为近年来最受关注的肺癌异常驱动基因之一。研究发现,MET14外显子跳跃突变主要出现在三类癌症病人中:肺腺癌患者、出现肿瘤耐药的患者、肺肉瘤样癌患者。

MET抑制剂卡马替尼目前已获得美国FDA批准,用于具有MET外显子14跳跃突变的成年患者,并建议将其用于一线治疗。它的总缓解率为68%,中位无恶化存活期为9.7个月。


NTRK 基因突变

NTRK基因融合是指染色体重叠,增强了相关基因的活跃度,促使细胞不受控制地生长,演变成肿瘤。NTRK不仅发生在肺癌上,还可以发生在多种癌症中,约占非小细胞肺癌的1%,是比较罕见的。

目前,针对性药物已获批准使用,与其他罕见基因不同的是,NTRK 阻截剂拉罗替尼及恩曲替尼可用于多种癌症,在辨识肿瘤基因上有明显的指向性,不限于特定细胞病理组织分类或肿瘤原发位置,都能成功截断增生讯息传递,客观缓解率约为70%至75%。


RET 基因突变

腺癌中约 1%至2%的病例发现RET基因融合重排,以年轻患者和非吸烟者居多。RET抑制剂塞尔帕替尼(LOXO-292)和普拉替尼已被FDA核准用于RET融合晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。


参考文献:

《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》

《2022版中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》

《大咖解读:NTRK基因融合肿瘤的诊断和检测》

《ROS1基因突变是什么突变?ROS1突变的肺癌有什么药物可选?》作者:呼吸科大夫胡洋