随着新冠疫苗的成功，mRNA技术成为近年生物医药产业的热门话题。在莫德纳和BioNTech各自的疫苗获批之后，mRNA技术的未来发展持续受业界关注。今日莫德纳传来两则好消息，除了与基因编辑新锐Life Edit Therapeutics达成合作外，其与默沙东（MSD）联合开发的个体化癌症疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的组合疗法也获得FDA授予突破性疗法认定。这些新闻显示mRNA技术继传染病领域后，其应用正朝着不同领域广阔发展。今日药明康德内容团队将自莫德纳最新进展开始，检视mRNA领域在生物医药界的最新进展。


莫德纳联手新锐开发创新基因编辑疗法

今日莫德纳与Life Edit两家公司达成合作，将共同开发创新的活体基因编辑疗法。根据Life Edit的官方网站，其公司平台拥有大量、多元的单碱基编辑器以及RNA引导性核酸酶（RNA-guided nucleases，RGNs）。与CRISPR系统中像是Cas9这类传统核酸酶相较，RGNs尺寸较小，因此在递送上较具灵活性。此外，Life Edit拥有一系列识别间隔序列前体临近基序（protospacer adjacent motif，PAM）的核酸酶。PAM是决定核酸酶与基因组结合位置的短DNA序列，因此拥有识别不同PAM的核酸酶将有助于靶向导致疾病的不同基因组位点。

“进入基因编辑领域对于我们而言是一件自然不过的事。”莫德纳 Genomics首席科学官Eric Huang博士在接受行业媒体STAT的访问时说道。他同时指出，开发个体化基因编辑疗法以校正致病的基因突变是莫德纳的终极目标。莫德纳在基因编辑疗法开发上的布局其实早在2021年年底便开始，当时莫德纳与Metagenomi达成的合作如今仍然持续进行，但合作方向转为设计与测试新的基因编辑工具。而这次与Life Edit的合作则将聚焦编辑肝脏基因，以治疗相关的遗传性疾病。


莫德纳多管齐下积极布局

除了基因编辑疗法之外，莫德纳亦开发多元管线，朝不同方向积极布局，例如其在传染病疫苗的开发上于今年获得多项积极成果。今年1月底，莫德纳的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗mRNA-1345在关键3期试验中达到主要终点，疫苗在预防老年人发生RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。而其mRNA流感疫苗mRNA-1010的大型3期试验结果在上周公布，显示与现有获批疫苗相较，此疫苗能够在人体内产生更多抵抗甲型流感病毒株H1N1和H3N2的抗体。莫德纳用于预防HIV感染的在研HIV三体（trimer）mRNA疫苗mRNA-1574则在去年3月进入临床。

在传染病之外，莫德纳在癌症领域早已积极布局。今日，其与默沙东联合开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157/V940与PD-1抑制剂Keytruda组合疗法获FDA授予突破性疗法认定，用以作为高风险黑色素瘤患者在肿瘤手术完全切除后的辅助疗法。此组合疗法在去年12月公布的临床2期试验中展现积极疗效。

在癌症之外，莫德纳还在罕见疾病领域当中进行研发。例如，莫德纳与Vertex Pharmaceuticals进行合作，开发有望根治囊性纤维化（CF）肺病的mRNA疗法VX-522，此疗法的单剂量递增临床试验已于今年1月启动。

除了与不同公司合作以拓展自身管线，莫德纳亦通过收购方式来囊获新技术。在今年1月，莫德纳斥资8500万美元收购OriCiro Genomics，以获得其无细胞合成和扩增质粒DNA的技术平台。与PCR和基于大肠杆菌的质粒生产相比，此平台具有操作更为简便、生产DNA序列更长等多重优势。莫德纳同时在上个月与CytomX达成合作。两者将结合CytomX的Probody疗法平台和莫德纳的mRNA技术，开发基于mRNA的条件性激活疗法，治疗癌症和其它疾病类型。这类疗法设计仅在肿瘤微环境中作用，降低药物在血液循环中的潜在毒性。

莫德纳公司首席执行官Stéphane Bancel先生在今年初发布的公开信中表示，莫德纳公司的研发管线中目前有48个mRNA项目，其中35个候选疗法正在积极进行临床试验，由此可见莫德纳在未来布局上的雄心壮志。


mRNA疗法领域百家争鸣

BioNTech在mRNA管线上的布局与莫德纳相似。传染病方面，BioNTech与辉瑞联合开发四价修饰RNA（modRNA）流感疫苗，此在研疗法于去年9月完成3期临床试验的首位患者给药。

而在癌症领域方面，BioNTech的首席战略官Ryan Richardson先生在上周的硅谷银行证券公司（SVB Securities）会议上提到，目前BioNTech有多款针对黑色素瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等实体瘤的癌症疫苗正在进行开发。此外，公司与基因泰克（Genentech）共同合作开发个体化癌症疗法RO7198457（又名BNT122）。此疗法与一般癌症疫苗的不同之处在于，此疫苗能够通过其基于尿苷的RNA配方以及微脂体（lipoplex）的静脉注射来增强T细胞反应。在去年6月所公布RO7198457的临床1期试验结果显示，在19位经手术肿瘤切除的胰腺癌患者中，有一半产生T细胞反应，这些产生免疫反应的患者，展现延长的无复发生存期。RO7198457同时分别在黑色素瘤与结直肠癌患者中，进行临床1、2期试验。 

除了莫德纳与BioNTech，其他药企与生物技术公司也纷纷涉足mRNA领域。今年1月，艾伯维（AbbVie）与Anima Biotech共同宣布达成合作，将针对癌症与免疫学合作发现、开发mRNA生物学调节物。Anima的专有平台能够实时观察mRNA翻译的水平，从而可以用来筛选特异性提高或者降低蛋白合成的小分子候选化合物。而在去年9月完成金额高达1.65亿美元早期融资的Capstan Therapeutics是mRNA领域的新秀。Capstan专有的靶向脂质纳米颗粒（tLNP）技术能够介导具细胞种类特异性的吸收，并通过设计与递送疾病相关的mRNA，达到在活体内递送嵌合抗原受体（CAR）至特定免疫细胞以消灭疾病细胞，这项技术获得多家大型药企的支持。

随着莫德纳、BioNTech等多家公司在mRNA领域的持续耕耘，相信在不久的将来，mRNA技术有望被应用到更多其他疾病领域，造福更多病患。让我们持续关注mRNA疗法的开发，并期待这一天尽快到来。


参考资料：

[1] Moderna and Life Edit Therapeutics Enter Strategic Collaboration to Accelerate the Development of Novel In Vivo Gene Editing Therapies. Retrieved February 22, 2023 from https://www.lifeeditinc.com/media/moderna-and-life-edit-therapeutics-enter-strategic-collaboration-to-accelerate-the-development-of-novel-in-vivo-gene-editing-therapies

[2] Moderna expands CRISPR gene editing research with ElevateBio partnership. Retrieved February 22, 2023 from https://www.statnews.com/2023/02/22/moderna-elevatebio/

[3] Moderna's latest genomics move sees it team up with Life Edit to develop new gene editing therapies. Retrieved February 22, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/biotech/moderna-life-edit-therapeutics-team-hopes-developing-next-gen-gene-therapies

[4] BioNTech touts differences with Moderna in race for cancer vaccines. Retrieved February 22, 2023 from https://endpts.com/biontech-touts-differences-with-moderna-in-race-for-cancer-vaccines/