家族性阿尔茨海默病中的豁免者

Doug Whitney遗传了与母亲、兄长和其他几代亲属相同的基因突变，这种突变让他们在50岁时就患上了阿尔茨海默病，这个年龄相对于阿尔茨海默病平均65岁的起病年龄而言，显得格外年轻。

Doug祖父母的14个孩子中，有10个患有早发性阿尔茨海默病。Doug的母亲第一次出现征兆是在1971年的感恩节，她忘记了如何制作一直以来烂熟于心的南瓜派。五年后，她离世了。Doug的兄长则在48岁时开始出现症状。

图1 14个兄弟姐妹中，Doug Whitney的母亲Mildred Reiswig Whitney位于后排左起第四。（图源：[1]）

这使得Doug的妻儿在他50岁生日过后，对他的健康状况尤为担忧。然而，Doug今年已经73岁了，他的头脑依然清晰，不知为何，因遗传的突变基因而注定的命运似乎被打破了。

哥伦比亚一名叫Aliria Piedrahita de Villegas的妇女也是如此，她遗传了家族的PSEN1E280A突变，这是一种常染色体显性突变，只需携带一个基因拷贝即可引起疾病。Aliria本该在40多岁时患上阿尔茨海默病，并在60多岁时死于该病。然而，直到70多岁时，Aliria才开始出现阿尔茨海默病的迹象，最终也并未死于该病，而是在77岁时死于转移性黑色素瘤。

目前，全球阿尔茨海默病患者约5000多万，我国患病人数约1000万，是世界上患者人数最多的国家。其中，不到1%的阿尔茨海默病由特定基因突变的单个拷贝引起，一旦子女遗传了与父母相同的突变，几乎就可以肯定会在相同的年纪发病。

这些家庭可以帮助科学家了解阿尔茨海默病是如何形成的。现在已经知道，在出现第一个症状之前至少二十年，大脑就发生了悄然的变化，β-淀粉样蛋白开始沉积，然后tau蛋白开始缠结——这段时间被视为潜在的干预窗口。

而这些罕见的“幸运儿”，在科学家看来，是大自然提供的一个难能可贵的机会，帮助人们了解自然界中抵抗阿尔茨海默病的机制——如果发现乃至进一步模拟这些机制，将有望开发出治疗甚至是预防性的方法，并且不仅适用于受遗传性阿尔茨海默病威胁的家庭，还将适用于每一个人。


互相对抗的基因，抵消疾病后果

马萨诸塞州综合医院的神经心理学家Yakeel Quiroz率领团队对Aliria展开了研究。他确实发现了Aliria身上的一些特殊之处：除了PSEN1 E280A突变外，Aliria还携带了APOE3 Christchurch突变的两个拷贝，这可能是抵消了她家族阿尔茨海默病损害的原因。

APOE基因编码载脂蛋白E，该蛋白在血液循环中负责运输脂质和胆固醇。APOE基因有三种常见的等位基因，即APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE3在人群中分布最广，64%的人口为APOE3纯合。相较于APOE3，携带APOE2可以预防阿尔茨海默病，携带APOE4有增加发病的风险。

Aliria携带的这个Christchurch突变，首次是在1987年在新西兰城市Christchurch的一名43岁男子身上被发现，这名男子患有III型高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia type III，HLPP3）。但在Aliria身上，它带来了不同寻常的影响。正如 Quiroz 及其同事现在在神经病理学杂志Acta Neuropathologica上“Distinct tau neuropathology and cellular profiles of an APOE3Christchurch homozygote protected against autosomal dominant Alzheimer’sdementia”一文中报道的那样，Aliria的大脑确实呈现出阿尔茨海默病的病理特征，塞满了淀粉样斑块，但是tau蛋白非常少，而且分布的位置也不是在大脑的记忆中心海马体，而是在控制视觉感知的枕叶皮层。

图2 研究成果（图源：[4]）

研究的共同第一作者、麻省总医院神经内科的研究院Justin Sanchez表示：“这名患者让我们了解到，在阿尔茨海默病的进展中，存在着许多相互对抗的力量，比如异常蛋白质的积累、炎症、脂质代谢、稳态机制。这些机制或者推动了疾病的发展，或者阻碍进展，这给了我们能够解释为什么某些脑区可以幸免而某些脑区不行的可能。”

Quiroz团队进一步使用Aliria和另一位哥伦比亚患者的细胞在实验室培养皿中培养成为脑组织。结果发现，具有Christchurch突变的细胞产生较少的tau蛋白。

“因此，Christchurch突变可能会影响tau蛋白病理学的分布，调节常染色体显性阿尔茨海默病的发病年龄、严重程度、进展和临床表现，从而提出可能的治疗策略。”研究人员写道。

长期以来，对抗淀粉样蛋白一直被认为是治疗阿尔茨海默病的关键，但这一发现动摇了这一观点。

“也许，我们只需要阻止它的下游。”国家老龄化研究所所长Richard Hodes博士说。


逃生通道不止一条，探秘道路仍然漫长

目光回到Doug Whitney身上，但是他并没有Christchurch突变。因此，圣路易斯华盛顿大学的研究人员正在追踪另一条线索：也许Doug的免疫系统有某种特殊之处，能够保护他的大脑。“逃生通道不止一条。”Hodes补充说。

目前，华盛顿大学的研究人员追踪了多个受阿尔茨海默病影响的家庭的约600名成员，最近，另一名与Doug无亲属关系的“逃脱者”也进入了华盛顿大学团队的视线。在哥伦比亚，Quiroz团队也在调查潜在的更多“逃脱者”。

寻找答案不仅仅是科学家的追求。Doug的儿子Brian Whitney也继承了致病的家族基因，而且他已经到了关键的50岁，虽然还没有出现任何症状，但谁也无法保证将来会怎样。Brian也是华盛顿大学研究的志愿者，他大约每年需要抽出25天时间，前往远离住址的地方接受不同的健康检查和实验程序，包括每两周一次的实验性抗淀粉样蛋白药物的注射和定期的脑部扫描。

尽管这些研究有时令他苦恼甚至想要中止，但当他想起12岁的女儿Emily时，这些念头就消失了。Emily还没有检查过是否继承了家族的致病基因。Brian希望，到Emily成年时，会有一些答案已浮出水面。


参考资料：

[1]https://medicalxpress.com/news/2023-03-alzheimer-clues-genetic-fate.html

[2]https://news.harvard.edu/gazette/story/2022/08/alzheimers-defying-brain-offers-clues-to-treatment-prevention/

[3]https://www.alzforum.org/mutations/apoe-r154s-christchurc

[4]Sepulveda-Falla, D., Sanchez, J.S., Almeida, M.C. et al. Distinct tau neuropathology and cellular profiles of an APOE3 Christchurch homozygote protected against autosomal dominant Alzheimer’s dementia. Acta Neuropathol 144, 589–601 (2022). https://doi.org/10.1007/s00401-022-02467-8