来自俄罗斯的研究人员发现了 DNA 的“分子转换”机制,这改变了我们对生物学主要范式之一的理解。70 多年来,人们一直认为 DNA 通过双螺旋结构存储和处理信息 - 分子链彼此唯一对应(互补)。天狼星大学纳米生物医学系主任兼 MIPT 实验室主任 Maxim Nikitin 通过实验证明,DNA 不必形成双螺旋结构即可有效处理遗传信息。由于分子之间的亲和力较低,DNA 可以通过弱亲和力相互作用来存储和传递信息。此外,他表明短 DNA,即使是与基因最不互补的 DNA,也可以调节其工作。

研究结果发表在最受尊敬的科学期刊之一《自然化学》上。发现的基本现象可能是理解各种过程本质的关键:从遗传学、复杂疾病、即时记忆和衰老的未解之谜,到地球生命起源及其进化的问题。此外,它将通过识别和减少治疗过程中对药物的不良反应,从质上提高基因治疗的特异性和DNA/RNA疫苗的安全性。

在过去的 70 年里,生物学家对信息存储和传输的理解,都是基于沃森和克里克对 DNA 结构的巧妙发现:“一个 DNA 分子有两条螺旋链,由腺嘌呤-胸腺嘧啶或鸟嘌呤碱基对连接起来-胞嘧啶。” 在“双螺旋”形成过程中,关于含氮碱基对(DNA 结构的“组成部分”)严格特异性的“互补性”规律已成为信息传递机制基础上的基本原则DNA 和控制基因工作的过程。优雅的双螺旋模型完美地展示了以牺牲另一条链为代价恢复一条链的可能性,并解释了遗传信息传递过程的分子本质。

天狼星大学纳米生物医学系主任、MIPT 实验室负责人 Maxim Nikitin 在他发表在《自然化学》杂志上的文章中提供了实验证据,证明 DNA 即使没有链的互补性,也能有效地存储和传输信息。著名的双螺旋。作为该文章的唯一作者(在此类知名期刊中极为罕见),Nikitin 发现了一种他称之为“分子转换”的自然现象。分子转换包括在相对较短的单链 DNA/RNA 分子(寡核苷酸)或其他分子相互作用期间的信息传递。

Maxim Nikitin 指出,在由彼此不互补的短单链寡核苷酸组成的混合物中,它们最多样化的复合物将同时共存。这些相互作用的变体由分子的“亲和力”决定,通常由 19 世纪发现的质量作用定律描述,该定律依赖于反应速率对参与物质浓度的依赖性。在这种情况下,这样的复合物将相互结合并在它们之间传递信息,即使一些两个寡核苷酸不直接相互结合也是如此。

例如,在最简单的三个寡核苷酸X、A和B的系统中:如果A和B不相互作用,它们仍然可以通过中介——“开关”X来传递信息。同时,它们中的每一个都与 X 非常微弱地相互作用就足够了:A 浓度的增加将导致 XA 复合物数量的增加,这将减少 XB 复合物的数量,尽管 A 没有直接与 B 相互作用以任何方式。如果系统包含大量寡核苷酸,则可以传输大量信息。

“我提请注意 DNA 的一个不寻常的特性,它在整整 70 年的时间里都没有被注意到——在美丽的双螺旋结构的阴影下。也就是说,对于任何单链 DNA (ssDNA),存在大量具有几乎任何预定亲和力的其他 ssDNA 这一事实——我称之为“DNA 亲和力连续体”的属性,Maxim Nikitin 分享道。“例如,让我们采用 10 个碱基的寡核苷酸。那么与其完全互补的寡核苷酸就会具有最大的亲和力——亲和力。然而,如果我们开始逐渐用任意碱基替换第二个寡核苷酸中的含氮碱基,那么它们对第一个寡核苷酸的亲和力就会降低。同时,通过对 10 个字母的所有 ssDNA 变体进行排序,对于每个亲和力我们将得到一组变体,即密集的“亲和力连续体”。

Maxim Nikitin,天狼星大学纳米生物医学系主任,MIPT 实验室主任

为了证明 DNA 可以形成具有几乎任何预设相互亲和力的分子集,Maxim Nikitin 在他的文章中展示了以不同方式处理信息的各种系统的实验实现,从仅包含三个超短分子的系统开始长度为七个含氮碱基的寡核苷酸,记忆细胞,平方根计算系统等。同时,计算机模拟切换现象证明了由1000个寡核苷酸组成的系统的稳定信息处理。这使得创建一个 572 位信息处理单元成为可能,这超过了所有现有电子计算机的位容量。值得注意的是,

此外,Nikitin 发现的现象使他能够通过实验展示另一个不符合现代分子生物学范式的惊人事实:任何非结构化的单链 DNA 都可以特异性地调节给定基因的表达,无论它们是否相互互补。一切都取决于培养基或生物体中其他寡核苷酸(也是非互补的)的存在。

此外,作者表明分子转换可以更好地控制基因表达。如果在标准范式的框架内,互补调控机制允许大约 1012 种基因调控变体(在这种情况下,只有 420 = 1012 种不同的 20 核苷酸寡核苷酸),那么 Nikitin 表明使用相同的 20 核苷酸序列,至少可以实现10172个调控变异。基因工作。这个数字大大超过了宇宙中“仅仅”1080个基本粒子的数量!

所发现的 DNA 链转换的基本现象具有重要的实际意义。从分子转换的角度分析可能的低亲和力相互作用可以通过识别和减少给药药物的副作用(脱靶)来提高基因治疗的特异性和 DNA/RNA 疫苗的安全性。这需要创建新一代软件,以更准确地预测核酸的弱亲和力相互作用,并分析它们在各种自然过程中的参与,同时考虑到分子转换的机制。最终,所有这些都将有助于最大限度地降低因不当编辑患者基因组而产生负面后果的风险,并减少治疗过程中不良事件的数量。

应该注意的是,不仅核酸可以参与分子转换。蛋白质和小分子也可以根据这个原理相互作用,不幸的是,目前仅预测它们的相互亲和力仍然非常困难。但已经清楚的是,已证明的转换现象是分子间相互作用的基本自然机制,可以成为理解各种过程本质的关键:从未解之谜的遗传学、复杂的疾病、瞬时记忆和衰老,以及地球生命起源和进化的问题。这一切为来自完全不同知识领域的科学家之间的跨学科合作开辟了广阔的天地。