以前在酒桌上总会看到：有些人喝酒以后，脸上、身上的皮肤很快就发红。有的人是因为酒精过敏，后来科学家证实，喝酒容易上脸是因为体内一种叫Aldehyde dehydrogenase 2（ALDH2）的基因发生了突变。

全世界大约有8%的人携带这种突变基因，东亚人群中尤其常见，因此喝酒引起的脸红在英语中还被称为“亚洲潮红”（Asian Glow）。

然而，下面这个研究告诉我们，喝酒脸红的人，即使喝很少量的酒也会与罹患胃癌的风险增加有关。参与酒精代谢的一种关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默症患者和小鼠细胞的损伤，也就是说喝酒“上脸”的人（ALDH2突变）喝酒更容易老年痴呆（阿尔茨海默症）。

胃癌（GC）是全球第三大癌症死亡原因，是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，并已成为全世界癌症死亡的重要原因之一。与此同时，胃癌在东亚地区的发病率要高于世界平均水平，尤其是日本和韩国。甚至于胃癌在我国的各种恶性肿瘤中发病率仅次于肺癌，高居第二。

胃癌发病具有较强的地域差异性，遗传和生活方式因素。但种系和环境对胃癌（GC）发展的影响及其种族差异一直知之甚少。大约五分之一的弥漫型GC可归因于酒精摄入和ALDH2等位基因缺陷或CdH1变异的组合。


研究方法与发现

研究人员对531名胃癌患者（319名亚裔和212名非亚裔）进行了基因组规模的跨种族分析。其中的243个组织样本来自日本的志愿者，剩余数据来自公开医学数据库。

众所周知，癌症基因组在癌变过程中根据它们经历的致癌原因获得了各种各样但特异的体细胞突变模式，最近被称为突变“signature”。根据signature贡献强度的大小，GC分为6组，其中每一组都表现出signature 1、3、6、15、16、17等。已知可归因于1、3、6和15的单核苷酸变体（SNV）分别与患者的衰老、BRCA缺乏症和错配修复（MMR）缺乏症相关。而17的理论原因到目前为止还没有确定。

为了确定SNV信号和其他因素之间的相互作用，研究者检查了每个群集中可能的临床病理因素，包括患者种族等变异。

结果发现一个亚群（上图橙色条）是由signature 16强烈作用的，它的贡献约占体细胞SNV的28%，几乎所有的患者都是亚洲人背景（90.5%），并且这些患者中有很高比例（23人中的16人为69.6%）携带着不活跃的ALDH2等位基因。

通过分析所有531例患者中签名16的贡献和ALDH2基因型，进一步证实了signature 16与ALDH2等位基因之间的相关性，发现在亚洲人群中呈正相关。

失活的ALDH2等位基因是亚洲人群特有的；因此，ALDH2基因型与signature 16的相关性被认为是亚洲人群特有的。

随后对日本队列进行了深入的分析，并提供了更多关于他们生活方式和病因的信息，以调查signature 16、患者ALDH2基因型和饮酒之间的关系。此外，还分析了生殖系遗传学和生活方式的结合如何强烈地影响了日本人口中的高胃癌发病率。

Signature 16 GC簇的存在得到了明确的确认。在Signature 16 GC簇集中，高比例（11/16，68.8%）患者的特征是具有非活性ALDH2等位基因的饮酒者，也就是喝酒脸红者。

说明GC相关的signature 16突变最有可能归因于酒精摄入和ALDH2功能丧失等位基因的综合影响。

为了定量证实这一现象，我们调查了所有日本GC中签名16个SNV的数量与饮酒习惯和ALDH2等位基因组合之间的相关性。虽然饮酒或ALDH2等位基因单独对Signature 16突变数量的影响微乎其微，但饮酒行为和ALDH2失活等位基因的结合导致Signature 16的负担增加了11.1倍。

此外，在GC的发生过程中，吸烟是否会对饮酒起到或多或少的协同作用呢？我们都知道，饮酒和吸烟在流行病学上会增加患食管鳞状细胞癌的风险，而在GC风险方面，吸烟和饮酒是否有协同作用并不是完全明显的。

使用日本GC队列进行详细的病因学分析显示，吸烟习惯对Signature 16突变有协同作用，特别是在携带ALDH2缺陷等位基因的饮酒者GC中，而无ALDH2基因突变的患者中没有观察到这种协同效应。没有饮酒习惯的吸烟者中也没有发现Signature 16突变的数量增加。

可以认为饮酒和吸烟习惯的结合对Signature 16 SNV的产生有协同作用，尤其是在存在ALDH2缺陷的人群中。

ALDH2是一种将乙醛代谢成乙酸的酶，前者表现出显著的遗传毒性作用。据报道，胃粘膜表达ALDH2，喝酒后，ALDH2突变个体的胃内容物中乙醛水平是ALDH2活跃个体的5.6倍。因此，由于ALDH2活性低而积累的乙醛很可能在胃上皮细胞中诱导了Signature 16突变，也就更容易诱发GC的发生。


研究总结

研究结果表明，在东亚地区胃癌的高发病率是生活习惯（例如饮酒）与遗传突变（ALDH2、CDH1）相互作用的结果。所以，可通过基因检测法筛查胃癌高危人群，提醒此类人群采取更健康的生活方式。