今日，碱基编辑领域先驱刘如谦博士领衔的研究团队在《科学》期刊上发表最新研究，展示了单碱基编辑系统通过一次性治疗，治愈脊髓性肌萎缩症（SMA）的潜力。在细胞实验和动物实验中，这项研究不但展现了单碱基编辑的高效性，安全性，还将SMA模型小鼠的最长生存时间延长了10倍。

SMA是全球范围内导致新生儿死亡的首要遗传因素。患者表达运动神经元生存蛋白（SMN）的SMN1基因缺失或失常。由于没有正常工作的SMN1基因，1型SMA婴儿的运动神经元迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪或死亡。大多数1型SMA患者无法活过两周岁。

所有SMA患者体内都存在着另一个编码SMN蛋白的SMN2基因，然而这个基因上的一个碱基突变让生成的SMN稳定性降低，不足以弥补SMN1基因缺失导致SMN水平的下降。在这项研究中，刘如谦博士的团队对79种基因编辑和单碱基编辑策略进行了评估，最终发现优化的单碱基编辑器在体外细胞实验中能够以99%的效率纠正SMN2基因上的单碱基突变，将SMN蛋白水平恢复到正常水平。

此外，对脱靶编辑的分析显示，在人类和小鼠细胞中，未发现可能具有临床或生理显著意义的脱靶编辑。

▲单碱基编辑可以将SMN2基因转变为SMN1基因，恢复SMN蛋白的表达（图片来源：参考资料[1]）

下一步，研究人员在SMA小鼠模型中进行了体内单碱基编辑的实验，利用腺相关病毒9（AAV9）载体，他们将单碱基编辑系统引入小鼠体内。AAV9载体能够将碱基编辑系统导入到43%的脊髓运动神经元中，在这些细胞中碱基编辑效率达到87%。由于SMA小鼠的疾病进展速度非常快，而利用AAV载体表达碱基编辑系统需要时间，研究人员同时使用反义寡核苷酸疗法nusinersen对小鼠进行了治疗。实验结果显示，利用AAV载体引入的碱基编辑系统与一次性nusinersen联用，显著改善了小鼠的运动能力、体重和生存时间。接受组合疗法的小鼠最长生存时间达到360天，而只接受一次性nusinersen治疗的小鼠最长生存时间只有37天。

▲碱基编辑疗法与nusinersen联用，显著改善SMA小鼠模型的生存期和体重（图片来源：参考资料[1]）

研究人员指出，这项研究显示，使用优化的单碱基编辑策略可以通过一次性治疗，精准纠正内源性SMN2基因，让SMN蛋白表达恢复到正常水平，而且SMN蛋白的表达仍然受到基因天然的调控机制所控制。由于这一策略编辑的是SMN2基因，因此不管SMA患者携带哪种类型的SMN1基因突变，他们都可以从这一策略中获益。

▲刘如谦博士曾在药明康德全球论坛上分享关于基因编辑的洞见

“目前FDA批准的疗法已经革新了上千位SMA患者的治疗。”刘如谦博士表示，“而精准基因编辑疗法的真正潜力在于可能提供一种让患者终身受益的一次性疗法。”目前，他的实验室在继续优化这一碱基编辑的递送系统，从而简化治疗流程，让疗法更容易进入临床试验，用于治疗SMA和其它遗传疾病。“我们仍然有很多工作要做，”他补充道，“不过深入理解不同基因编辑策略对SMA的影响是我们开发一次性疗法，治疗SMA和其它严重遗传病重要的开端。”