BRCA1和BRCA2是导致遗传性乳腺癌和卵巢癌的主要基因，5-7%的乳腺癌和10-15%的卵巢癌的发生与这两个基因有关。此外这两个基因还与胰腺癌、前列腺癌、浆液性子宫内膜癌、胃癌的发生风险有关。

奥拉帕利等PARP靶向药物是针对携带BRCA基因突变患者的药物，极大地改善了患者的生存期。然而，研究者发现一个问题，同样是携带BRCA基因突变的患者使用这个药物，疗效差异却很大。

下文中这篇最新的研究得出结论，如果基因突变发生在BRCA基因的结构域，那么患者使用奥拉帕利等靶向药的疗效可能会更好。


BRCA基因突变与PARP抑制剂

BRCA1和BRCA2是两个抑制癌症发生的基因，在基因修复方面有重要作用。如果这两个基因存在突变，携带者就很容易患肿瘤。美国著名演员安吉丽娜·朱莉因为携带BRCA1基因突变，为降低患癌风险，进行了乳腺和卵巢的切除。

研究者用PARP抑制剂对携带这两个基因突变的肿瘤患者进行治疗，相应的机理如下：

图1.PARP抑制剂靶向药物的作用机制

如果患者存在体细胞或胚细胞的BRCA基因突变，那么同源重组修复基因通路上就存在缺陷。如果通过靶向药物将另外一条通路阻断，那么肿瘤细胞就死翘翘了。

但同样是BRCA突变的卵巢癌患者，在使用同样的靶向药物时，有些效果好，有些很快就耐药了，主要的原因是BRCA基因的突变位置决定的。


BRCA基因突变位置影响药物治疗效果

在三期PAOLA-1研究中，对于新确诊的高级别卵巢癌患者，在使用维持治疗时使用贝伐单抗联合奥拉帕利，患者的无进展生存时间可以获得显著延长，但是几乎一半的卵巢癌患者会在五年之内复发。为了研究不同患者使用PARP药物的疗效差异，研究者开展了下面这项研究。

图2.BRCA基因突变的位点分布情况。DBD，DNA结合域。

如上图2所示，尽管都是卵巢癌患者，但是她们的BRCA基因突变不同。这些卵巢癌患者使用铂类化疗联合贝伐单抗治疗产生应答，肿瘤病灶缩小）。后面使用贝伐单抗联合奥拉帕利治疗，具体用药情况如下：

贝伐单抗每三周用药一次，用药剂量是每公斤体重15毫克，持续用药15个月。

奥拉帕利每个月用药两次，每次300毫克，持续用药24个月。

在806名卵巢癌患者里，根据BRCA1或BRCA2基因的突变位置，研究者分析了她们使用奥拉帕利药物的疗效。结果显示，不同的BRCA基因突变位点或类型，患者使用靶向药物的疗效存在很大差距。

如下图所示，中位随访25.5个月后，如果患者BRCA基因突变的类型是移码突变，无义突变，或者大片段重排，比起贝伐单抗联合安慰剂，患者能从贝伐单抗联合奥拉帕利维持治疗获益更多。

图3. BRCA基因突变类型不同的患者，使用PARP靶向药物疗效不同

除了突变的类型，突变的位置也很重要。如图4所示，如果患者的BRCA基因的DNA结合结构域发生了突变，那么使用奥拉帕利联合贝伐单抗获益最高，89%的患者两年病情无复发。如果用贝伐单抗联合安慰剂治疗，则只有15%的患者两年病情无复发。

图4. BRCA基因突变位置不同的患者使用PARP靶向药物疗效不同。DBD

因此，奥拉帕利靶向药物的疗效，取决于BRCA基因突变的位置，如果突变的位置是在DNA结合区域，则药物的治疗效果就好很多。


认真解读您的基因检测报告

卵巢癌和乳腺癌患者为了寻找靶向药物的治疗机会，多数会进行基因检测，但却对基因检测报告不解其意。一份准确的BRCA基因检测报告，不仅要分析BRCA基因的突变情况，还要分析出BRCA基因的突变位点，比如是不是在DNA结合结构域，以及具体的突变类型。知道这些准确的检测结果，才能更精确地用药。

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参考文献：

S.I. Labidi-Galy et al, Association of location of BRCA1 and BRCA2 mutations with benefit from olaparib and bevacizumab maintenance in high-grade ovarian cancer: Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial subgroup exploratory analysis, Annals of Oncology (2022).