根据2021年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据：乳腺癌已取代肺癌成为全世界最常见的癌症。通过筛查提高乳腺癌早诊早治水平是改善患者预后的关键所在。已有研究证实，除了BRCA1、BRCA2以外，ATM、CHEK2和PALB2等也是乳腺癌的易感基因，但目前仍缺少对携带ATM、CHEK2和PALB2致病突变女性的乳腺癌筛查策略。


乳腺癌易感基因：不仅有BRCA1、BRCA2，还有……

在“朱丽效应”影响下，上世纪八九十年代发现的BRCA1、BRCA2已经成为家喻户晓的乳腺癌遗传易感基因。然而，除了BRCA1/2以外，是否还要其他乳腺癌易感基因？

2021年，NEJM杂志发表了一项由梅奥诊所和剑桥大学领导的研究，对全球25个国家超过11.3万名女性（60466名乳腺癌患者和53461名对照女性）的34个潜在易感基因进行了检测。结果发现，发现5个基因的蛋白截断变异与乳腺癌整体风险相关，除了大家熟知的BRCA1和BRCA2以外，另外3个是ATM、CHEK2和PALB2。与普通女性相比，上述基因变异的癌症风险分别为2.1~10.57倍不等。

按照ER阳性或阴性乳腺癌，BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、PTEN和ATM的蛋白截断变异与ER阳性乳腺癌风险增加有关，而BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D的蛋白截断变异则与ER阴性癌症风险增加有关。

Δ不同基因突变的总体乳腺癌风险和ER+/-乳腺癌风险

尽管上述研究确定了有临床意义的乳腺癌易感基因，但目前临床上的乳腺癌筛查策略包含的易感基因仅有BRCA1/2突变。例如，美国USPSTF建议对乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌或有BRCA1/2基因突变家族史的人群进行风险评估，风险阳性人群应接受遗传咨询、基因检测等。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》建议将MRI联合X线用于BRCA1/2突变携带者的乳腺癌筛查。

ΔUSPSTF指南推荐

ΔCBCS指南

虽然NCCN指南建议，对于携带ATM和CHEK2（40岁开始）、PALB2（30岁开始）阳性突变的女性可以考虑每年进行一次X线和MRI检查。但整体上，当前国内外指南对BRCA1/2突变以外的致病性突变女性，仍缺乏具体的乳腺癌筛查建议。


ATM、CHEK2和PALB2突变的乳腺癌筛查策略

尽管对于携带ATM、CHEK2和PALB2致病性突变的女性，一些指南建议可以进行乳房X线和MRI筛查。但很少有数据可以指导这些女性的筛查方案。2月17日，JAMA oncology在线发表的一项研究，旨在评估ATM、CHEK2和PALB2致病性突变女性的不同起始筛查策略。

这项比较建模分析使用了癌症干预和监测建模网络（CISNET）的两个已建立的乳腺癌微模拟模型来评估不同的筛查策略，在12项以人群为基础的研究中，使用与易感性（携带者）相关的癌症风险估计联盟（cancer Risk Estimates）的汇总数据，对32247名乳腺癌病例和32544名对照人群进行了年龄特异性乳腺癌风险估计。

筛查起始年龄包括从25岁、30岁、35岁或40岁开始，一直到74岁，筛查方法为每年一次的钼靶和MRI检查。

研究结果显示，不同致病性突变女性的估计终生乳腺癌风险如下：

• ATM：20.9%（18.1%-23.7%），

• CHEK2：27.6%（23.4%-31.7%），

• PALB2：39.5%（35.6%-43.3%）。

在所有致病性突变中，与未筛查相比：

• 从40岁开始进行乳腺钼靶筛查可使乳腺癌死亡率降低36.4%~38.5%。

• 从35岁开始每年进行MRI筛查，然后从40岁开始每年进行钼靶联合MRI筛查，可使乳腺癌死亡率降低54.4%~57.6%。每1000名女性中，大约有4611~5001例假阳性筛查和1280~1368例良性活检。

• 从30岁开始进行MRI筛查，然后从40岁开始每年进行钼靶联合MRI筛查，可使乳腺癌死亡率降低55.4%~59.5%。每1000名女性中，大约有5075~5415例假阳性筛查和1439~1528例良性活检。

• 对于30岁开始MRI筛查，并且30岁或40岁开始联合钼靶筛查，二者之间的乳腺癌死亡率降低没有显著差异（0.1%~0.3%），但是如果30岁就开始MRI联合钼靶筛查，假阳性筛查会增加649~650例/1000名女性，良性活检会增加58~59例/1000名女性。

Δ不同筛查起始年龄、筛查方法的获益情况

Δ不同致病性突变女性的假阳性筛查和生命延长

该研究结果表明，从30至35岁开始进行MRI筛查，然后在40岁时进行MRI联合钼靶筛查，可能会使携带ATM、CHEK2和PALB2致病性突变女性的乳腺癌死亡率降低50%以上。在MRI筛查中，40岁之前联合钼靶筛查可能没有额外的益处。


参考文献：

[1]Breast Cancer Association Consortium, et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med. 2021 Jan 20. doi: 10.1056/NEJMoa1913948.

[2]Jin J. Should I Be Tested for BRCA Mutations?. JAMA. 2019;322(7):702. doi:10.1001/jama.2019.11251

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(10):954-1040.

[4]National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guidelines in oncology:genetic/familial high-risk assessment: breast,ovarian, and pancreatic. Version 1.2022-August 11,2021. Accessed November 17, 2021. 

[5]Lowry KP, Geuzinge HA, Stout NK, et al. Breast Cancer Screening Strategies for Women With ATM, CHEK2, and PALB2 Pathogenic Variants: A Comparative Modeling Analysis [published online ahead of print, 2022 Feb 17]. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2021.6204.