基于数十年的基础科学研究，Excision BioTherapeutics 最近宣布，I/II 期临床试验的第一位参与者已经接受了一种基于 CRISPR 的疗法，该疗法旨在将 HIV 从人体细胞中切除，从而有可能实现治愈。

这项研究正在评估这种被称为 EBT-101 的疗法的安全性和有效性，该疗法针对在日常抗逆转录病毒疗法中病毒载量检测不到的 HIV 感染者。据该公司称，最初的参与者在 7 月接受了治疗，到目前为止，该疗法的耐受性良好。预计该男子将在秋季开始分析治疗中断，仔细监测抗逆转录病毒药物的停用，看看他的 HIV 是否反弹。

只要继续治疗，抗逆转录病毒疗法就可以抑制 HIV 复制。但该病毒将其遗传蓝图插入人体细胞的 DNA 中，并建立了一个持久的储存库，抗逆转录病毒药物无法到达，免疫系统也看不见。这些所谓的 HIV 原病毒可以在抗逆转录病毒药物存在的情况下无限期地潜伏在休眠 T 细胞中，但它们通常在药物停止后不久就开始大量生产新病毒。

潜伏病毒的存在使得治愈 HIV 几乎不可能，除了少数接受干细胞移植治疗癌症并基本上从抗 HIV 供体细胞重建新免疫系统的人——这个过程风险太大、繁琐且昂贵，无法广泛使用.

研究人员已经探索了许多策略来实现功能性治愈，或在没有抗逆转录病毒药物的情况下实现持续缓解，包括“休克和杀死”（唤醒休眠的原病毒）和“阻断和锁定”（让原病毒无限期休眠），但进展一直难以捉摸。顾名思义，Excision 的方法涉及从人类染色体中切除或剪断前病毒 DNA，从而耗尽病毒库。

EBT-101 是一种 CRISPR 疗法，旨在通过单次给药治愈 HIV。这种新颖的基因编辑方法使用下一代核酸酶，即充当“分子剪刀”的酶在特定位置切割 DNA。它使用一种腺相关病毒来递送 CRISPR-Cas9 核酸酶和双向导 RNA，这些酶针对 HIV 基因组中的三个位点，告诉酶在何处切割。

Excision 的基础技术是在坦普尔大学 Khalili 的实验室和加州大学伯克利分校 CRISPR 先驱 Jennifer Doudna 博士的实验室开发的，她在 2020 年因其基因编辑工作而获得诺贝尔奖。

正如 Jason Mast在 Endpoints News 中所描述的那样，Khalili 自 1980 年代以来一直致力于 HIV 研究，近十年来一直致力于基于 CRISPR 的基因编辑。2014 年，他的团队发表了一项开创性研究，表明 CRISPR-Cas9 可以在实验室中从人类细胞基因组中切除整合的 HIV 前病毒 DNA，而许多专家认为这是不可能的。2019 年发表的一项研究表明，该方法在老鼠身上有效。次年，一项对猴子的研究表明，该技术可以从细胞中切除 SIV（一种类似 HIV 的猿猴病毒）并减少病毒库；猴子研究也证明了长期安全性。

这项临床前研究为 EBT-101 I/II 期试验 ( NCT05144386 )铺平了道路——这是第一个测试 CRISPR 治疗人类传染病的试验——一项评估该疗法的安全性、耐受性和初步疗效的开放标签研究。参与者将接受三种剂量水平之一的 EBT-101 单次静脉输注。在第 12 周，他们将被评估是否有资格中断分析治疗；第一个人应该在 10 月的某个时候达到那个里程碑。在最初的 48 周之后，所有参与者都将参加长期随访研究 ( NCT05143307 )。初步研究预计于2025年完成，后续研究将持续15年。

该试验旨在招募 9 名 HIV 阳性男性，他们接受稳定的抗逆转录病毒治疗超过两年，过去三个月没有改变治疗方案或错过剂量，过去一年检测不到病毒载量且 CD4 计数超过 350。他们应愿意接受抗逆转录病毒治疗中断，并准备在此期间采取措施预防 HIV 传播。排除标准包括对两种或更多种抗逆转录病毒药物的耐药性、因病毒学失败导致的治疗变化、使用长效可注射抗逆转录病毒药物、之前使用过任何基因疗法和各种潜在疾病，包括乙型或丙型肝炎。

加州再生医学研究所——一个由投票倡议创建的机构，旨在资助干细胞研究——已授予 Excision 685 万美元的赠款，以支持 EBT-101 的 HIV 临床开发。该公司还在研究类似的疗法来治疗疱疹、乙型肝炎和其他持续性病毒感染性疾病。其他研究团队正在开发方法来帮助 CRISPR 在难以到达的基因组区域访问 HIV 原病毒，并使用 CRISPR-Cas9 基因编辑来删除 HIV 用于进入细胞的 CCR5 受体。

虽然 CRISPR 方法可能能够从许多甚至大多数受感染的细胞中切除 HIV，但即使留下一个小的残留库也可能重新点燃病毒复制。许多专家认为联合策略——例如，在增强免疫反应的同时禁用或破坏病毒的混合方法——将是功能性治愈的关键。

2023 元旦快乐