细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞状态，在机体衰老和癌症生物学中具有重要作用。细胞衰老通常与细胞体积增大相关，但是背后的机制仍不清楚。

2023年11月16日，来自瑞士苏黎世联邦理工大学的Gabriel E. Neurohr研究团队在Molecular Cell上发表题为Genome homeostasis defects drive enlarged cells into senescence的文章，发现细胞体积过大会影响长期增殖，过大的细胞中p53-p21信号通路被激活，53BP1无法被招募到DNA损伤位点处，导致其DNA损伤反应缺陷，对DNA损伤更敏感，出现基因组不稳定性，最终导致永久性无法进入细胞周期。

为了研究细胞大小如何影响细胞周期进展，研究人员用帕博西尼（palbociclib）处理细胞，使其停留在G1期，由于G1期的细胞会持续累积生物质，所以该处理会使细胞变大。同时他们也用已经发生接触抑制的细胞进行帕博西尼处理，或者同时用mTOR抑制剂Torin1处理，得到得到大小正常的G1期停滞细胞，作为对照。当从G1停滞期释放后，增大的细胞会表达高水平的衰老相关β-gal，并且会出现有丝分裂失败和跳过G2期，导致长期增殖能力降低，而对照组这些表型都得到了挽救。因此，细胞体积过大会导致长时间G1停滞之后永久性退出细胞周期。

过大的G1停滞期细胞会表达很高水平的Cdk移植因子p21，并且该过程依赖于p53。进一步他们发现过大的G1细胞会激活p53依赖的信号传导，促进p21表达，这会抑制进入细胞周期。

由于有丝分裂失败和G2期跳过都是在有丝分裂初期出现的未能修复的复制获得的损伤的标志，因此他们检测了这些细胞是否经历了复制胁迫，他们发现这些由于内源的复制胁迫，过大的细胞获得了很高水平的DNA损伤，虽然大小正常的对照细胞也受到了DNA复制胁迫，但是只有过大的细胞累积了DNA损伤。

为了研究为什么过大的细胞对复制胁迫更敏感，他们首先检测了这些细胞对外源DNA损伤试剂的敏感性，发现它们也对外源DNA损伤更敏感。p53信号转导参与DNA损伤响应，他们猜测p53信号传导缺陷可能是导致过大细胞有丝分裂失败的原因之一，并发现在过大的细胞中，DNA损伤诱导的p53信号传导被抑制。接下来他们用阿霉素处理后检测DNA损伤水平，发现过大的细胞具有更多的γH2AX位点，并且p53信号通路在其中具有部分贡献，说明过大的G1细胞更易受到DNA损伤，因为它们的DNA损伤修复具有缺陷，不能有效清除DNA损伤。

非同源末端连接（NHEJ）可以帮助修复G1期的双链DNA断裂（DSB），NHEJ需要53BP1在损伤处形成聚集，并充当下游信号组分的接头。他们发现在阿霉素处理之后，超过一半的过大细胞都不能形成任何53BP1聚集体，53BP1会招募RIF1，他们发现在过大细胞中，RIF也不能被招募，因此过大的G1细胞的经典NHEJ通路具有缺陷。

DDX39A结合CHIKV RNA的保守结构控制感染

总的来说，这项研究揭示了过大的细胞出现细胞衰老的原因，由于其p53-p21通路的激活，53BP1和其他NHEJ通路组分无法正常工作，导致DNA损伤修复无法完成，DNA损伤积累，并且无法进行有丝分裂。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.018