髓母细胞瘤，治疗反应性有差异的理由是？

日本新泻大学脑研究所于2022年11月4日宣布，已确定SLFN11（Schlafen11）作为提高髓母细胞瘤化疗效果的基因。该研究由该大脑研究所脑神经外科领域的枣田学助教、藤井幸彦教授等、该研究所病理学领域的柿田明美教授、庆应义塾大学尖端生命科学研究所的村井纯子特任准教授、Johns Hopkins大学病理学领域的中田聪医生、Charles Eberhart教授等研究小组进行。研究成果刊登在《Neuro-Oncology杂志》上。

髓母细胞瘤是小儿常见的恶性脑肿瘤。从小脑产生，具有浸润性增殖，容易引起脑膜播种的性质，在世界卫生组织（WHO）脑肿瘤病理分类中被定义为等级4和恶性度最高的脑肿瘤。以往预后极为不良，近年来，确立了进行全脑全脊髓照射及含有DNA障碍型抗癌药物顺铂的多药大量化疗的治疗方法，5年生存率超过8成，治疗成绩飞跃性地提高。新泻大学医齿学综合医院也在进行手术的脑神经外科、进行病理诊断的脑研究所病理学领域、进行放射线治疗的放射线治疗科、进行化疗的小儿肿瘤科合作，进行治疗。

另外，通过网罗性基因分析可知，髓母细胞瘤在分子学上分为WNT群、SHH群、Group3、Group4 4群。WNT组预后最好，5年生存率为95%以上。接着，按照SHH群、Group4、Group3的顺序被认为预后不良，但为何在治疗反应性上出现差异，尚不明确。


SLFN11、预后良好WNT群多数在高表达/预后不良Group3·4中低表达

此次，研究小组，确定了SLFN11作为最能左右髓母细胞瘤的预后的因子，另外，也作为飞跃性地提高顺铂等的化疗的效果的因子。首先，分析了髓母细胞瘤的公开数据库，发现SLFN11比2万以上的基因与预后的相关性更强（前1%）。接下来，分为高表达、中表达、低表达3组，明确了迄今为止报道的髓母细胞瘤的预后因子34因子中，在SLFN11中预后最好的3组。

其次，比较4组髓母细胞瘤分子分类中SLFN11的mRNA表达。结果显示，在预后最好的WNT组的多数病例中SLFN11高表达，在预后第二良好的SHH组的一部分病例中SLFN11高表达，在预后不良的Group3、Group4中SLFN11低表达。并且，在包含WNT组25例、SHH组27例的合计98例髓芽瘤中，通过免疫染色评价SLFN11蛋白表达。结果，与mRNA表达相同，WNT组及SHH组的一部分病例被强染色，但Group3及Group4的病例几乎全部为SLFN11阴性。

SLFN11在外基因组调控、HDAC抑制剂中表达上升，顺铂敏感性也上升

随后，用髓母细胞瘤细胞系验证SLFN11表达和对顺铂的敏感性。当在表达SLFN11的成髓瘤细胞系（SLFN11（+）株）中敲除SLFN11时，对顺铂的敏感性降低。相反，当在不表达SLFN11的成髓瘤细胞系（SLFN11（-）株）中过度表达SLFN11时，对顺铂的敏感性升高。

研究小组发现，SLFN11的表达通过表观基因组进行了调整，对SLFN11（-）株给予HDAC抑制剂后，SLFN11的表达上升，显示出与顺铂的协同作用。另外，在小鼠颅内移植模型中也证明了SLFN11过度表达细胞株与SLFN11（-）株相比对顺铂的敏感性高。


期待以SLFN11为轴心的新治疗战略的创生

本次研究结果有望对髓母细胞瘤的实际临床产生较大影响。首先，通过免疫染色评价各个病例中SLFN11的表达，可以在术后早期预测对化疗的敏感性。例如，在SLFN11表达高的髓母细胞瘤病例中，可以预期含有顺铂的化疗的敏感性高。目前，标准风险的髓母细胞瘤标准治疗为全脑全脊髓照射24格雷。通过将24格雷的放射线量减少到18格雷左右，可以将垂体激素异常（低身高、甲状腺功能低下症）和高次功能障碍等放射线治疗引起的晚期障碍的影响控制在最小限度，但目前令人遗憾的是，通过减少放射剂量，复发率会变高。但是，该研究显示，仅限于SLFN11表达高、对化疗敏感性高的病例，放射线量有可能降低。另外，根据该研究结果，在SLFN11的表达低、预后不良的Group3等病例中，通过在通常的化学疗法中追加HDAC抑制剂，期待改善预后。为了对实际临床做出贡献，今后有必要组织积极的临床试验进行验证。

研究小组称，通过评价髓母细胞瘤中SLFN11的表达，可以预测治疗效果和预后，进而期待以SLFN11为轴心的新治疗战略的创生。