港大医学院研究团队全球首次发现羊水细胞RNA测序在破译罕见疾病方面的诊断潜力。研究团队成员包括：（左起）欧良娟博士、崔文俊、麦骏宇博士、钟侃言医生、简适悠医生、李蜜茵、邝嘉仪博士。

香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）临床医学学院儿童及青少年科学系及妇产科学系临床研究团队发现，利用准妈妈怀孕16-24周期间获得的羊水细胞作为新型样本，用于产前诊断中的 RNA 测序，将有助更多家庭诊断出未确诊的罕见病，从而进行更精准的临床医疗管理。这是文献中第一个证明羊水细胞 RNA 测序潜在临床效用的概念验证研究。相关突破研究成果已于国际权威科学期刊《npj基因组医学》发表（按此浏览期刊文章）。


研究背景

罕见病的病因一般涉及遗传因素，根据团队早前的研究，纵使个别罕见病相对地稀有，但在香港人口中，每67 人就有 1 人患上罕见病。[1] 正确诊断罕见病的遗传因素可以为准父母提供精准的咨询，从而获得更好的临床管理，为未来的怀孕计划作合适的准备，对支持患者或准父母至关重要。目前的产前诊断主要基于 DNA检测技术，但其中大部分 (60-70%) 的罕见病未能诊断出来，临床诊断的不确定性会为准父母带来焦虑。近年已发现的 RNA 测序能将罕见病的诊断率提高 10% 至 36%；[2] 然而，这些研究都没有涉及产前诊断。

此外，尽管有完善的大型数据库提供成人不同组织的RNA表达谱编目，现时仍然缺乏反映胚胎及胎儿阶段（例如羊水细胞）RNA表达谱的公开数据集。因此，有必要进一步研究针对产前诊断中的 RNA 测序。  


研究发现

是项研究展示了羊水细胞 RNA 测序潜在的临床效用。首先，团队以 50 多个羊水样本进行 RNA 测序，建立了羊水细胞RNA表达谱的基线。建立RNA表达谱基线是将 RNA 测序应用于当前选定的临床诊断流程中重要的步骤。研究发现羊水细胞中表达良好的基因数量与通常用于基因诊断的旧有样本类型，有相似的表达谱。

团队继而比较了四个受先天结构异常影响的胎儿 RNA 测序数据与既定基线，以检测潜在的异常值。研究团队与德国慕尼黑工业大学合作，优化了生物计算方法，以增强对异常值检测的敏感度。研究进一步证实了在所有受影响的胎儿中，可以在与相应先天结构异常相关的基因中识别出异常值；识别异常值可以在 RNA 水平上提供更多证据来协助诊断。


研究意义

这项研究的结果对解决未确诊的罕见病具有重要意义。这是文献中首次报导羊水细胞 RNA 测序在产前诊断中具有潜在的临床应用价值。通过确定诊断遗传因素，可以为病人带来更精准的医疗，有助有家族病史的病人进行有关胚胎植入前的基因诊断。

是项研究在美国人类遗传学协会 (ASHG) 的2022周年大会上获选为「评论家之选（学术论文海报文摘前10%）」[按此浏览] 。 这个周年大会专家云集，是同类会议中规模最大的会议之一。港大医学院临床医学学院儿童及青少年科学系临床遗传学家及临床副教授钟侃言医生表示：「我们非常荣幸港大医学院的研究在这个享有盛誉的国际会议上获选为海报摘要的前 10%。 RNA 测序在解决无法解释的遗传疾病方面具有巨大潜力，我们会继续加强与海内外及本地机构的联系与合作，为国际科学研究作出贡献，同时为病人及市民大众的健康福祉努力奋进。」

港大医学院临床医学学院妇产科学系名誉临床副教授简适悠医生暨赞育医院产前诊断化验室副主任补充：「今年适逢赞育医院成立一百周年，这项研究展现了赞育医院在过去一个世纪为香港提供了卓越服务，我们承诺会继续努力推动创新研究，为大众同创健康未来。」


关于研究团队

是项研究由港大医学院临床医学学院儿童及青少年科学系临床副教授钟侃言医生、港大医学院临床医学学院妇产科学系临床副教授简适悠医生联合领导。钟医生团队的硕士研究生李蜜茵与助理研究主任邝嘉仪博士同为第一作者。其他参与本项研究的学者包括：港大医学院临床医学学院儿童及青少年科学系麦骏宇博士、崔文俊及周晃霆；港大医学院临床医学学院妇产科学系陈远光博士、欧良娟博士及卢熙旼。国际团队则有德国慕尼黑工业大学信息学系Julien Gagneur 教授及 Vicente A Yépez 博士。


鸣谢

是项研究得到香港弱能儿童护助会、香港特别行政区政府医务卫生局医疗卫生研究基金及黄庆苗伉俪基金会的资助。


[1] Chung, C. C. Y., Hong Kong Genome, P., Chu, A. T. W. & Chung, B. H. Y. Rare disease emerging as a global public health priority. Front Public Health 10, 1028545, doi:10.3389/fpubh.2022.1028545 (2022).

[2] Gonorazky, H. D. et al. Expanding the Boundaries of RNA Sequencing as a Diagnostic Tool for Rare Mendelian Disease. Am J Hum Genet 104, 466-483, doi:10.1016/j.ajhg.2019.01.012 (2019).

Kremer, L. S. et al. Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing. Nat Commun 8, 15824, doi:10.1038/ncomms15824 (2017).