编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

嘉宾简介：本期访谈嘉宾Zachary Hornby先生是Boundless Bio公司的总裁及首席执行官，该公司去年在B轮融资中完成了1.05亿美元的超额认购，以开发针对侵袭性癌症的染色体外DNA（ecDNA）的创新疗法。这条新闻在当时登上了医药媒体的头条，吸引了产业的广泛关注。在明星公司光环的加持下，Boundless Bio公司期望向难治的癌症发起挑战。

药明康德内容部：感谢您接受我们的采访，在您看来肿瘤领域的首要治疗挑战是什么？

Zachary Hornby先生：在肿瘤学领域，首要的医疗挑战是对于那些出现致癌基因扩增的患者没有标准的治疗方法，在美国这类癌症每年就有40万新增患者，其生存率明显低于整个癌症患者群。致癌基因扩增型患者预后不佳的潜在生物学原因是基因扩增通常不发生在线性染色体DNA上，而是发生在染色体外环状DNA上，这一点不同于其他类型的致癌变异。ecDNA是细胞核内大型（1-3兆碱基对）的环状DNA，它与染色体不同，其转录活性高、并且不遵守孟德尔基因组遗传规律。它们致癌基因高度扩增的主要部位，ecDNA通过快速扩增和基因进化来推动原发性肿瘤的产生和继发性肿瘤耐药的发生。ecDNA仅在癌细胞中被发现，健康细胞中没有观察到它的存在。直到现在，业界还不了解ecDNA的生物学性质及其在癌症中的作用，也不知道如何适当地利用它的生物学特性来治疗肿瘤生长和耐药性癌症。

▲癌细胞中的ecDNA（图片来源：Boundless Bio公司官网）

药明康德内容部：事实上，ecDNA正在成为癌症领域的一个新焦点。在您看来，贵公司的治疗方法将如何帮助获得更好的癌症疗法？

Zachary Hornby先生：Boundless Bio公司治疗携带致癌基因扩增的癌症患者的新技术策略旨在利用癌细胞的独特细胞弱点，这种特性与癌细胞对ecDNA的依赖性相关。Boundless Bio 公司 已经建立了一个名为Spyglass的平台，使我们能够对致癌基因扩增的癌症模型进行精确的特征分析，并确定它 们如何、何时以及为何依赖ecDNA进行生长和生存。 在彻底探究ecDNA在这些癌细胞中的作用时，我们已经对ecDNA的生命周期有所了解——它们如何形成、复制、转录、分离和降解。 通过对ecDNA生命周期的了解，我们已确定了可作为药物干预切入点的脆弱节点，据此我们可以开发小分子抑制剂来破坏ecDNA的形成和功能，使它们无法为癌细胞带来好处。

药明康德内容部：为了充分发挥贵公司ecDNA平台的潜力，您预计会面临哪些关键的挑战吗？最近的阶段性成果又有哪些呢？

Zachary Hornby先生：其中的一个关键挑战是，ecDNA是一种以前没有被作为治疗靶点的新型生物学领域。Boundless Bio公司所追求的大多数靶点都是全新的，或者迄今为止还没有药物上市的那些靶点。第二个挑战是，ecDNA是一种新型生物标志物，目前尚无临床检测方法。我们公司正在开发一种名为ECHO（ecDNA Harboring Oncogenes）的新型辅助临床诊断检测方法（CTA），利用常规的临床NGS（下一代测序技术）数据来检测患者肿瘤样本中的ecDNA。一个关键里程碑是在2023年第一季度启动的首次人体临床研究中，用我们的首个ecDNA靶向疗法（ecDTx）BBI-355来进行的临床概念验证，这将是一项利用ECHO选择合适的患者进行治疗的精准肿瘤学试验。

▲ecDNA上出现基因扩增的癌症患者生存几率尤其低（橘色线）（图片来源：Boundless Bio公司官网）

药明康德内容部：如果我们在10年或15年后再次相聚于此，您认为就我们将会讨论行业中哪些已经取得的成就？

Zachary Hornby先生：在未来10-15年内，我们将围绕着有史以来首个专门为具有高度未竟医疗需求的致癌基因扩增型癌症患者所设计的药物展开讨论，并且它将获得批准和商业化。此外我们还将讨论对基础分子生物学的深入理解，不仅仅是遗传驱动因素（如表皮生长因子受体扩增），还有遗传拓扑学（即染色体外环状DNA）是如何提供对癌症特异性合成致死的洞见。我们将热切期待对于拓扑学依赖型合成致死的新洞见能够为靶向治疗发现更多的适应症，或许是癌症之外的适应症。

药明康德内容部：在您看来，生命科学产业的下一个重大科学突破将是什么？

Zachary Hornby先生：下一个重大科学突破是拓扑依赖型合成致死的概念（即基因在核基因组中的架构位置）；这一概念与基因组合成致死（即基因编码的内容）形成对比。拓扑依赖型合成致死是一个全新的概念，它是基于这样的观察：环状ecDNA携带的DNA序列具有高度可及性，并且这些DNA在整个细胞周期中均保持着可及性。开放、可及的DNA可供细胞进行DNA复制和RNA转录活动。通常情况下，这些过程是紧密协调的，因此细胞不会试图同时对DNA区域进行复制和转录。当这两项活动同时发生时，转录和复制之间的碰撞也会发生，这些碰撞损害了DNA，并导致合成新生DNA的前体短缺。因此，拥有ecDNA的肿瘤细胞处于巨大的复制压力之下，这就产生了一种癌症特异性、可靶向的独特弱点。