我们的身体犹如一座繁忙的细胞城市，每分每秒都在进行无数的新陈代谢活动，而遗传物质DNA就是这座城市的规划蓝图。不过，在城市建设发展的过程中，难免会出现一些微小的差错，导致DNA受损，若无法及时修复，这座细胞城市的命运就变得岌岌可危。在这样的危机面前，我们的身体是如何应对的呢？


01

细胞生长的两大“守护神”

BRCA1/2和PARP

幸运的是，我们的身体拥有两支强大的修复队伍，即乳腺癌易感基因（BRCA1/2）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP），它们犹如城市的守护者，时刻关注着DNA的变化，一旦发现其受损，就会迅速行动起来，采用截然不同的两种手段展开修复工作，以保证细胞的正常发育。也正是由于它们的存在，人体99.9999%以上的DNA损伤都能够被迅速修复，细胞才得以平安长大[1]。

除此之外，在修复受损DNA的过程中，BRCA1/2作为人体内重要的抑癌基因还能发挥有效遏制肿瘤细胞生成这一特异功能，然而，有些人的BRCA1/2基因仿佛被命运捉弄，因为遗传或后天环境等原因发生了突变，不仅失去了原有的活力，无法再继续修复损伤的DNA，还完成了“黑化”，站在了正常细胞的对立面，于是，大量BRCA1/2基因突变的癌细胞开始批量生成……


02

“好基因”BRCA1/2突变黑化

癌细胞趁虚而入

我们用数据说话！据统计，约有5%~10%的乳腺癌和15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变所致，并且与普通人相比，存在BRCA1/2基因致病性突变的人群患乳腺癌的风险将提高5倍，患卵巢癌的风险更是将提升10~30倍[2]。

那么我们该如何对付这些BRCA1/2基因突变的癌细胞呢？找到它们的弱点极为关键。

不知道你还记不记得，在BRCA1/2基因突变前，它还有个肝胆相照的队友PARP，两人相互配合，又互为补充，没日没夜守护着细胞城市的繁华，但如今，BRCA1/2却悄然“叛变”了，还结出了恶贯满盈的“癌细胞之果”，这不禁叫人好奇，PARP此刻又在做什么呢？

PARP还在继续守护细胞城市的繁华！你没听错！它还在勤勤恳恳修复受损的DNA，以确保所有细胞的正常存活与生长，但记住，这里说的是“所有细胞”，已发生BRCA1/2突变的癌细胞也包含在内[3]！

正常细胞与BRCA突变细胞DNA受损的修复过程[3]

什么？它竟然分不清黑白好坏，甚至为罪恶的癌细胞修复受损的DNA，使其能够顺利存活增殖？是的，它天生有一颗“圣母心”，即便是癌细胞也要留给它一线生机。不过硬币有两面，也正是因为它这颗“圣母心”，我们找到了BRCA1/2突变癌细胞的致命弱点，即“合成致死”。


03

“合成致死”，击杀BRCA1/2突变癌细胞

如前所述，虽然BRCA1/2和PARP都拥有修复细胞受损DNA的能力，但两者使用的办法却各不相同，因此即便BRCA1/2突变癌细胞无法再通过BRCA1/2路径修复自身DNA的损伤，但仍有PARP这一细胞生命“守护神”可以依靠。

既然如此，若是将癌细胞仅剩的PARP这一修复路径也摧毁掉，是否就完美掐断了它的所有退路，使其走向凋亡了呢？

真相就是这样！这就是BRCA1/2突变癌细胞的致命弱点——“合成致死”，而PARP抑制剂就是捣毁癌细胞PARP修复功能，切断癌细胞生长发育的所有退路，从而对其进行毁灭性打击的“核武器”[3]。

不过令人担忧的是，PARP抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时，是否也会无差别攻击人体正常细胞的PARP修复功能呢？

当然会，但我们无需对此太过紧张，别忘了，正常细胞可没发生BRCA1/2突变，因此即便丧失了PARP这一DNA修复渠道，细胞还可以通过正常的BRCA1/2基因来完成日常的修复DNA修复工作，所以并不会走向凋亡[3]。

加入PARP抑制剂后

正常细胞与BRCA突变细胞DNA受损的修复过程[3]

令人振奋的是，迄今为止，已有多款PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕尼、氟唑帕利、帕米帕利）在中国被批准用于卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌，极大提升了患者的无进展生存期，有效降低了患者的疾病进展风险和死亡风险[4]。除此之外，也有多款PAPR抑制剂临床试验正在开展。

说到这里，就有患友要问了，如何判断自己能否通过接受PARP抑制剂治疗收获显著的临床获益呢？需要通过基因检测来明确你的肿瘤细胞是否存在BRCA1/2突变。


04

你是PARP抑制剂治疗优势人群吗？

权威临床研究表明，与传统化疗相比，携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者一线铂类药物化疗后若继续接受PARP抑制剂维持治疗，疾病进展和死亡风险将显著降低[2]。

因此，中国有专家共识推荐以下患者接受BRCA1/2基因检测，以自己明确是否为PARP抑制剂治疗的优势人群[5]：

1、患癌年龄＜40岁；

2、患癌年龄＜50岁，且伴有第二原发性乳腺癌或满足≥1项家族史标准（≥1例血缘近亲患乳腺癌/胰腺癌/前列腺癌或存在其他家族史）

3、患癌年龄＜60岁，且伴有三阴性乳腺癌；

4、男性乳腺癌患者；

5、任何年龄发病，同时满足≥1项家族史标准：

①≥1例血缘近亲不到50岁患乳腺癌；

②≥2例血缘近亲患胰腺癌/卵巢癌；

③三级亲属患乳腺癌和（或）卵巢癌，同时≥2例血缘近亲患乳腺癌（≥1例不到50岁）和（或）卵巢癌；

④≥2血缘近亲患胰腺癌和（或）前列腺癌；

⑤存在家族型致病性BRCA1/2基因突变

想要做个BRCA基因检测却不知怎么做好？

和检测君聊一聊，替你把把关吧


写在最后

总之，随着现在医疗生物科技的飞速发展，越来越多的肿瘤致病基因被挖掘出来，成为了研究学者们击溃恶性肿瘤防线的重要靶标，BRCA1/2基因突变也不例外。为了有效攻击、杀灭披着BRCA1/2突变外衣的癌细胞，学者们采取了“合成致死”的迂回战术，使用PARP抑制剂来捣毁仅剩PARP这一条DNA修复路径的癌细胞，完成了对恶性肿瘤的“围剿”，为携带有BRCA1/2突变的乳腺癌患友带来了显著的生存获益。