NEJM：罕见瘦素基因突变导致的贪吃与肥胖及其治疗

编辑:中国基因网发布于:基因研究2023-06-193951

身体调控体重的一种方法是使用由脂肪组织产生的瘦素（Leptin）。身体中脂肪组织越多，产生的瘦素就越多。瘦素到达大脑并将体内储存的脂肪量“告知”特定神经元，大量瘦素意味着有大量的脂肪储存。作为回应，大脑会触发抑制食欲和增加能量消耗的行为，从而导致脂肪组织减少和体重减轻。当一切正常时，脂肪组织和大脑之间的瘦素介导的反馈循环会导致持续健康的体重。

先天性瘦素缺乏或功能障碍是由瘦素基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传疾病，其会导致严重早发性肥胖。迄今为止，科学家们已经描述了21种不同的瘦素突变体，其中大多数突变会导致瘦素的产生或分泌缺陷，患者会出现强烈的贪食和饱腹感受损，从而导致体重迅速增加和严重肥胖，并伴有高胰岛素血症、高血糖、血脂异常和肝脂肪变性。这些患者通常还存在促性腺功能减退、青春期发育迟缓和反复严重感染等情况。

2023年6月15日，德国乌尔姆大学医学中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Rare Antagonistic Leptin Variants and Severe, Early-Onset Obesity 的论文。

该论文报道了两个特殊病例，研究团队在一名14岁男孩和一名2岁女孩发现他们负责产生瘦素（Leptin）的基因出现突变，导致了他们贪食和肥胖，研究团队通过美曲普汀（Metreleptin）结合饮食和锻炼，帮助这两名患者恢复到了正常体重。

在这项研究中，研究发现了两个特殊病例，一个是14岁男孩，另一个是2岁女孩。两人都患有肥胖和暴饮暴食症。研究团队首先对两名患者的基因图谱进行了分析，发现他们体内负责产生瘦素的基因都发生了突变。这两个突变并不相同，但都导致了同样的问题——暴饮暴食。接下来，血液测试显示，这两个孩子体内的瘦素水平都异常高，这表明他们体内的瘦素显然在试图“告诉”大脑抑制吃东西冲动。这些发现排除了他们患有Bardet-Biedl综合征和Prader-Willi综合征等疾病的可能性。

接下来，研究团队发现，他们体内的瘦素蛋白可以与瘦素受体结合，但无法发出抑制食欲的信号，这导致他们总是觉得很饿。

为了治疗这两名患者，研究团队给他们使用了美曲普汀（Metreleptin），这是一种人工合成瘦素，通过结合并激活瘦素受体来模拟瘦素的作用。但最初的治疗没有显示出任何改善，研究团队随后提高了治疗剂量。

提高治疗剂量后不久，两名患者的体重开始下降，除了美曲普汀（Metreleptin）治疗外，他们还都被安排了饮食和锻炼方案，以刺激适当的信号和饮食。随着时间的推移，他们的食欲开始减弱，两人的体重都降到了同龄人群的正常水平。