13月龄男孩，极重度感音神经性耳聋。一褐一蓝的虹膜显得奇异美丽。基因检测显示两个极为罕见的新发变异。如此特异的表型我们是否能够精准识别？怎样帮助孩子得到更好的救治？

病例介绍

患儿，男，13个月。

主诉：自出生发现听力差，左侧眼睛为蓝色。

现病史：出生后听力筛查双耳均未通过，3月龄时确诊双侧极重度神经性耳聋。眼科查体发现左侧虹膜蓝染，眼底检查阴性。

既往史：系剖宫产，出生体重3700g，羊水清亮，脐带正常，胎盘胎膜均未见显著异常，Apgar评分9分，无窒息抢救史。母亲称曾注射“促卵泡素”4个月。

出生半日发现皮肤黄染，测TCBi：11.1~10.8mg/dl，高于该日龄范围，以“新生儿高胆红素血症”转入NICU治疗。患儿血型为B型Rh阳性，母亲为O型Rh阳性。接受光疗退黄、补充核黄素抗感染等治疗后出院。

出生后28天出现贫血，Hb为83g/L。口服右旋糖酐补铁治疗。巨细胞病毒PCR定量：8.21×103U/ml（<10000）。

9月龄外院全麻下行双侧人工耳蜗植入术，术中电极植入顺利，ART波形好。术后予以抗感染等支持治疗，恢复良好，一周后出院。目前规律调机康复，幼儿言语发育进步满意。

家族史：父母体健，否认相关家族史。

查体：耳鼻喉：双侧耳廓正常，耳道通畅，形态正常，鼓膜完整，标志清晰。眼：左侧虹膜蓝色，右侧为褐色，眼底正常，视力粗测可。发育：患儿现13月龄，身长73cm，体重8.2kg。


辅助检查：

1、客观听力检查提示双耳极重度感音神经性耳聋。

2、影像学检查：颞骨HRCT提示水平半规管略增宽，后半规管起始部增粗，远端未见。

3、基因学检测：先证者模式全外显子检测SOX10 c.378C>A杂合突变及SPTB c.3877A>T杂合变异，按照现有ACMG评级均为疑似致病变异。患儿父母均未见此突变。

诊断：Waardenburg综合征可能性大（可解释耳聋和虹膜蓝染）；贫血原因待查。


病例特点总结

患儿具备Waardenburg综合征两个较为典型的临床表现即感音神经性耳聋和虹膜蓝染，目前尚无白色额发、内眦异位等其他体征。且患儿有较为顽固的贫血，生长也较同龄儿童稍晚。目前患儿已完成耳蜗植入术，听力问题已经得到很大程度的解决。

患儿体征较多，Waardenburg综合征作为罕见病也是遗传病，目前临床表现及基因检查结果是否支持Waardenburg综合征？患儿发育较同龄儿童较晚是否需要进一步诊治？患儿较长时间贫血的原因是什么？

希望就分子诊断、下一步针对幼儿生长、贫血是否需要干预及如何干预进行MDT讨论，以期为患儿制订更好的治疗方案。


多学科会诊意见

遗传咨询科

基因检测结果中SOX10突变提示可能为Waardenburg综合征，可以解释听力损伤和虹膜异色。SPTB杂合突变提示可能存在球形红细胞增多症，可能导致黄疸、溶血和高胆红素血症，与患儿临床表现有符合之处。

不能排除有两种罕见的遗传病的可能，但是两个突变都是新发突变，且两个基因分别位于不同的染色体上，理论上发生概率极小。

血液内科

在中国北方地区，球形红细胞增多症是先天性溶血性贫血最常见的原因。以往基因筛查开展比较少，从现在的数据来看SPTB突变的频率还是很高。但球形红细胞增多症导致的贫血很少在此小月龄发病，可能在感染状态下，会诱发急性的溶血发作，比如该患儿在28天时，血红蛋白突降至80g/L。

患儿目前处于平稳期，可再行以下检查：红细胞脆性试验、网织红细胞的数量、后续监测脾脏有无增大。但此类问题通常也不在15岁之前处理。若出现严重贫血、巨脾或胆结石，可以考虑在15岁之后切脾。此外, 红细胞的功能鉴定要等到2~3岁后检测更准确。

所以，目前针对患儿血液系统的异常应给予密切的随访。

儿科

患儿SOX10变异导致的Waardenburg综合征诊断比较明确，贫血和黄疸还需进一步分析。

首先，患儿黄疸出现时间很早，出生后当天就出现了肉眼可见的黄疸，最可能的原因是ABO血型不符导致的病理性溶血性黄疸。抗体随着消耗慢慢下降，血红蛋白会逐渐恢复。当地医院的抗感染治疗有效，那么当初诊断感染导致的黄疸也不排除其可能，新生儿的感染表现往往是非特异性的。

另外，患者查到了SPTB基因突变，是遗传性球形红细胞增多症的致病基因之一，血常规和血涂片等检查都可以帮助诊断。单以目前的临床表现来看，诊断球形红细胞增多症不成立，还需进一步完善检查。


多学科会诊意见总结

Waardenburg综合征属于耳科罕见病，具有高度的遗传异质性，其遗传方式主要是常染色体显性遗传，部分也可表现为常染色体隐性遗传。已证实有6种基因与该病有关。除了基因突变外，遗传背景、基因修饰、环境、个体差异、起病时间等多种因素都能够影响其临床表型。

因此，不同的基因突变在不同家族间、同一基因突变在不同家族或同一家族内不同个体都会产生较大的临床表型差异。基因检测对罕见病诊断的支持辅助作用非常大，罕见病的诊治需要基因检测与临床甄别体征紧密结合，反复考证。

耳蜗植入的进展迅速，现在最小的耳蜗植入患者只有7月龄。手术微创，切口小，圆窗入路，损伤小，便于婴幼儿术后恢复。规律的调机和康复有利于婴幼儿获得必要的听觉感知、言语发育、进入普通学校、承担正常的社会角色，对婴幼儿心理、发育都是非常良好的促进。


结局及转归

Waardenburg综合征诊断明确。目前患儿已经完成人工耳蜗植入手术，规律调机康复训练，患儿的听觉感知和言语发育得到极大的提高。SPTB突变导致的遗传性球形红细胞增多症临床诊断证据不足。需进一步检查，密切随诊。

由于SOX10基因变异的Waardenburg综合征患者可能还伴有先天性巨结肠或胃肠道闭锁、早发白发，还可能出现周围神经病变智力迟钝、小脑共济失调等神经症状，这些提示对幼儿今后的医学随访和千预将起到一定指导作用，警示随诊医师要时刻关注这些可能出现的症状，避免漏诊误诊。

罕见病的诊治要从临床出发、基因检测辅助最终回到指导临床。患儿的血液系统异常不能仅依据基因检测结果，还要考虑临床上别的可能性，积极随访，并进一步通过专项检查明确诊断。