研究人员已经鉴定出一种遗传变异，增加了人们患肛周克罗恩病（pCD）的风险，这是炎症性肠病（IBD）最严重的表现形式。通过分析数千名克罗恩病患者的数据，他们发现互补因子B（CFB）基因的变异会导致DNA发生变化，导致蛋白质功能丧失，进而改变身体对细菌的识别和处理方式，使其在抵抗感染方面效果不佳。

研究人员在《Gut》杂志上发表的一篇论文中写道：“这项研究表明，针对替代互补途径可能是治疗这种残疾性CD的一种新型治疗方法。”

肛周克罗恩病是克罗恩病的并发症，是一种影响消化道的慢性炎症性疾病。该并发症导致肛门周围皮肤及肛周区域的其他结构发生炎症和溃疡。肛周克罗恩病在患有克罗恩病的人中发生率高达40％，并且治疗反应有限，导致生活质量较差。

研究团队发现，尽管过去十年来的全基因组关联研究已涉及240多个IBD位点，但“对这些变异的功能影响和基础生物学的了解还不足”。

Talin Haritunians博士是该研究的共同第一作者，他说：“我们已经成功地确定了与患病风险相关的遗传变异，但在这里，我们专门关注了克罗恩病非常复杂和严重的表现形式。这是遗传研究中不寻常的一种方法。”

为了发现与这种严重表现有直接关联的基因变异，研究人员分析了来自三个独立患有克罗恩病的患者队列的基因数据，包括Cedars-Sinai医疗中心的MIRIAD IBD研究存储库、国际IBD基因联盟(IIBDGC)和Sinai-Helmsley卓越研究联盟(SHARE)。 “这项研究是迄今为止专门研究pCD的最大基因研究，”科学家们说道。这三个研究队列共计有4,000名患有会阴克罗恩病的患者和超过11,000名没有这种并发症的克罗恩病患者。”CSMC，IIBDGC和SHARE的CD受试者总数分别为2,315，10,738和2,091,”调查人员指出。”这些队列中的会阴涉及比例在研究人群中范围从约17-31%之间。”

为了进行研究，研究人员比较了这些队列，以查看是否能够检测到与这种表现有关的基因座。他们确定了10个新的基因座和14个已知的炎症性肠病基因座与会阴并发症的发展相关联。

遗传关联分析突出了亚单位B的亚组分为“一个有前途的候选者”，并且他们确定了与会阴克罗恩病相关的CFB中的错义变异(rs4151651)。”这种变异以前与CD结肠疾病位置、复杂CD疾病行为、UC结肠切除和UC诊断年龄强相关，”他们指出。”以前的GWAS还发现了CFB与多种炎症性疾病的关联，包括与年龄相关的黄斑变性、前部葡萄膜炎和系统性红斑狼疮。”然而，他们进一步指出：”……CFB rs4151651的功能后果以前没有被阐明。”

研究人员通过分析发现，CFB变异会导致该蛋白质失去其在抵抗感染中的正常作用，这可能与患有这种遗传变化的患者更容易患该病的原因有关。rs4151651导致CFB中甘氨酸被丝氨酸替代（G252S CFB），导致其与补体因子3b结合受损，并且随后蛋白质被剪切。测试表明该突变与激活替代性补体途径和巨噬细胞吞噬能力减弱有关。

研究人员进行了多项分析以确认CFB的失去功能，这可能对身体产生巨大影响。“当您具有导致非功能性蛋白质的这种突变时，您不会得到正常的信号级联，身体也不会将细菌视为有害的，因此这些细菌不会被消除，”研究的共同第一作者Kathrin Michelsen博士解释道，她是锡达西奈医学中心医学和生物医学科学研究助理教授。“因此，对于那些患有肛周克罗恩病的患者，会在直肠与皮肤区域形成连接。这些通道中充满了不能被清除的细菌。”

Michelsen还指出该研究证明了替代性补体途径和CFB在肛周克罗恩病的发展中的重要作用。研究结果表明，针对替代性补体途径可能是治疗这种残疾表现的克罗恩病的新疗法。“总之，我们确定了与pCD相关的临床特征、血清标志物和新的遗传信号，”他们写道。“pCD相关的rs4151651在CFB中是一种失去功能的突变，会影响其剪切、激活替代性补体途径和病原体吞噬作用，因此将替代性补体途径和CFB纳入pCD的病因。”他们总结道。“我们的研究结果通过调节微生物吞噬作用定义了替代性补体途径和CFB在pCD中的关键作用。”

McGovern补充道：“这些基因变异往往会使人更容易患上不止一种疾病，我们认为这一发现可能也对其他疾病产生影响，而不仅仅是克罗恩病。”研究人员现在正在努力识别与会阴克罗恩病及其他炎症性肠病未满足医疗需求领域相关的其他遗传变异的功能。