衰老，可以被阻止吗？

本周，《自然》杂志发表了一项新研究成果[1]，德国科隆大学的科研团队发现了一种新的通用衰老机制。研究者们横跨5个物种，发现基因的平均转录延伸速度会随着年龄的增长而增加，这会导致转录质量的降低。

通过遗传学方法降低转录延伸速度，能够有效延长实验动物的寿命、增加人类细胞的分裂潜力。或许，这能成为求长生路上的新一站。

论文题图

衰老会影响诸多细胞过程，其中尤为重要的一个就是转录。转录是蛋白质水平的主要调节过程，而转录延伸（elongation）影响mRNA的剪接修饰，因此对合成正确蛋白质有着非同一般的意义。

转录延伸速度可以具体地对应到RNA聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）的延伸速度，这可以通过RNA测序测量产物中内含子覆盖度来量化。

通过内含子覆盖度评估RNA聚合酶Ⅱ的延伸速度

为了搞清楚衰老过程中转录的变化，研究者们在5个物种，包括线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类中进行了实验。

实验选择了不同年龄段的样本，对哺乳动物选择了多种的组织，人类样本则选了全血和两种主要的人类细胞系。

实验结果显示，在同一物种中，同一年龄段样本的RNA聚合酶Ⅱ延伸速度基本一致，而衰老样本的延伸速度普遍要比年轻样本更快。

当然，也有个别基因的转录延伸速度是随着年龄增长而降低的，不过对大多数基因来说，年纪越大、转录延伸速度越快是没问题的。目前已知的一些有助于延长寿命的手段，比如已知胰岛素-IGF信号通路和限制饮食，能够有效延缓RNA聚合酶Ⅱ延伸速度。

不同物种的不同组织中普遍存在年龄越大转录延伸速度越快的现象，已知延寿手段能延缓RNA聚合酶Ⅱ延伸速度

研究者为线虫和果蝇引入了特定突变，使它们的RNA聚合酶Ⅱ延伸速度变慢，结果竟能显著延长实验动物寿命，线虫寿命延长20%、果蝇延长10%。

同时，衰老的突变线虫也表现得比野生型更加健康。

延缓RNA聚合酶Ⅱ延伸速度能显著延长线虫（左）和果蝇（右）的寿命

那么RNA聚合酶Ⅱ延伸速度变快带来了哪些影响呢？

研究者发现，RNA聚合酶Ⅱ的“狂飙”给mRNA剪接按下了加速键，新RNA合成和去除内含子之间的时间大大缩短。

这无疑会增加剪接错误的风险。

不过，想要评估转录是否正确其实并不容易，毕竟我们都知道，mRNA剪接有多种方法，可能受特定细胞环境或年龄的影响，很难说哪个是对的哪个是错的。因此研究者有了一个非常简洁的思路——罕见的剪接事件相对常见的来说，应该更有可能是错误的。

在线虫和果蝇中，伴随衰老的罕见剪接事件平均比例增加，而在延寿措施之下比例回落。不过在哺乳动物中并未观察到同样的现象，研究者认为这可能是由于哺乳动物细胞的剪接调节机制更为复杂。

伴随衰老罕见剪接事件显著增加

此外，研究者还发现随着RNA聚合酶Ⅱ延伸速度增加，也能观察到环状RNA的形成增加。这也是RNA生产质量下降的象征。

再把视角进一步放大，研究者发现RNA聚合酶Ⅱ延伸速度增加对染色质结构也会产生一定的影响，衰老细胞中核小体的密度降低、间隔距离略有增加。

研究者尝试在实验动物过表达核小体主要组分之一的组蛋白，过表达组蛋白H5或H3能够减缓RNA聚合酶Ⅱ延伸速度，补偿了衰老导致的组蛋白损失，并且有效延长了果蝇的寿命。

过表达H3能有效延长果蝇寿命

RNA聚合酶Ⅱ并非第一次进入我们的视野，它的变化过程与许多疾病有关，包括各种类型的癌症，靶向RNA聚合酶Ⅱ的各种药物也正在开发之中。或许未来它们中的一种或几种能成为现代的“长生不老药”。


参考资料：

[1]Debès, C., Papadakis, A., Grönke, S. et al. Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x