疼痛折磨着全世界至少1亿人，尽管有各种止痛药，但并非所有形式的疼痛都可以治疗。此外，止痛药可能会产生副作用，例如依赖性和耐受性，尤其是在吗啡和其他阿片类药物的情况下。

为了寻找新型止痛药，巴西圣保罗布坦坦研究所特殊疼痛和信号实验室（LEDS）的研究人员研究了TRPV1，这是一种感觉神经元受体，可捕获有害刺激，包括辣椒传达的热量和灼热感，并在编码这种蛋白质的基因中发现了潜在的疼痛不敏感突变。他们在《临床研究杂志》上发表的一篇文章中报告了他们的发现。

该研究是与美国斯坦福大学和埃默里大学以及德国明斯特大学医院合作进行的。研究人员分析了人类的许多突变，也受益于现有的鸟类知识，与哺乳动物不同，它们具有TRPV1受体，可以天然抵抗有害的侮辱甚至胡椒食物，但仍然可以感知疼痛。

“人类有超过1个TRPV000突变，试图关闭受体以缓解疼痛并没有什么新鲜事，但这些尝试直到现在还没有成功，”LEDS研究员Vanessa Olzon Zambelli说。

“首先，这个过程产生的许多药物会干扰体温调节。其次，TRPV1是发出热量信号的重要通道，完全改变其活性可以抵消生理疼痛，干扰具有保护功能的灼热感。

研究人员首先探索了一个基因组数据库，以比较鸟类和人类TRPV1的基因序列。使用计算方法，他们确定了他们认为与抗疼痛有关的五种鸟类突变。

低温电子显微镜（不需要大样本量或结晶，因此适合在近原子分辨率下可视化结构）显示，五个禽类突变位于K710中，K1是一种氨基酸残基，据信可以控制TRPV1通道的门控（打开和关闭）。

图形摘要。学分：临床研究杂志（2022 年）。DOI： 10.1172/JCI163735

这些突变也可能存在于人类中，但它们非常罕见，因此研究人员决定找出如果将它们“移植”到哺乳动物中会发生什么。当他们在转基因细胞中测试这些变异时，他们发现通道的功能确实发生了改变。接下来，他们使用CRISPR / Cas9基因编辑技术创造了具有突变K710N的小鼠，他们之前发现这种突变可以减少受体对细胞中辣椒素的反应。辣椒素是辣椒中的活性成分。

研究人员没有观察到注射辣椒素并给予胡椒鸡肉饲料的K710N突变小鼠的伤害性行为（暗示避免疼痛），与正常小鼠的行为相反，正常小鼠抬起爪子以避免接触辣椒素，可能是因为即使是皮肤接触也会引起疼痛。

具有K710N突变的小鼠对神经损伤的超敏反应也较少，而它们对有害热量的反应保持不变。此外，阻断正常小鼠的K710区域限制了对有害刺激的急性行为反应，并将神经损伤诱导的疼痛超敏反应恢复到基线水平。

除了调节疼痛外，TRPV1在防止其他刺激方面也起着重要作用。例如，最近的证据表明，它在非神经元细胞中作为细胞内分子传感器，可防止葡萄糖诱导的细胞应激或组织缺血。作为本研究的一部分，进行的其他测试涉及过氧化氢损伤的心肌细胞（心肌细胞），高水平的葡萄糖和脑缺血模型证实了即使突变也能起到保护作用。


转化分析

研究的第二部分包括试图在药理学上降低受体的功能。为此，研究人员开发了一种肽V1-cal，其选择性地作用于K710区域。用V1-cal治疗并给予辣椒素的小鼠表现出较少的伤害性行为和神经肽的释放减少，导致神经源性炎症和水肿而不改变温度。最后，慢性疼痛也得到了显着改善。

“我们现在希望通过在[监管机构要求的]最佳实践实验室条件下验证结果来增加这项研究的价值，确定除肽之外更容易合成的其他小分子，进行临床前试验，如果这些成功，开始临床试验，”Zambelli说。

更多信息：Shufang He等人，通道门控域内的人类TRPV1遗传变异调节啮齿动物的疼痛敏感性，临床研究杂志（2022）。DOI： 10.1172/JCI163735

期刊信息：临床研究杂志