“Franklin在DNA双螺旋结构的发现中，具有和Watson、Crick以及Maurice Wilkins同等重要的贡献。”

James Watson和Francis Crick是20世纪最著名的两位科学家，他们最重要的成果，即DNA双螺旋结构的发现，于70年前的这个周中发表在期刊Nature上，那篇论文是当时Nature一起发表的关于DNA结构的三篇论文之一【1-3】。人们普遍认为，他们是从工作于伦敦国王学院的物理化学家Rosalind Franklin（图1）那里窃取了DNA的X射线衍射图，才最终有了DNA双螺旋结构的发现。

据说，1958年因卵巢癌去世、终年37岁的Franklin是一位杰出的科学家，她拍摄了那张被称为“Photograph 51”的DNA衍射图像，但她最终却无法解释自己的数据，且在很长的一段时间内没有意识到这张照片的重要性。直到Watson看到了这张透露着“生命之谜”的照片，并一眼从中看透了DNA的双螺旋结构本质。这个版本的故事流传最广，甚至被改编为戏剧在伦敦进行演出。

图1 Rosalind Franklin


然而，事实并非如此！

我们的同事正在分别写Watson和Crick的传记，也因此于2022年，我们一起访问了英国剑桥大学丘吉尔学院并借阅了Franklin的档案，研究了她的笔记，重建了她的思想发展过程。除此之外，我们还发现了一篇1953年的新闻稿，这篇新闻稿是Time记者采访Franklin后撰写的，拟在美国Time上刊登。另外，还有Franklin同事写给Crick的一封信件。新闻稿和信件的内容表明，DNA双螺旋结构发现的背后有着不同于我们今天所认知的故事，Franklin并非不理解DNA的结构，事实是，Franklin在DNA双螺旋结构的发现中，具有和Watson、Crick以及Maurice Wilkins同等重要的贡献。


Franklin和DNA

20世纪50年代初，DNA的结构和功能还不清楚，研究人员仅仅知道DNA由一个磷酸基团骨架以及4种碱基组成。伦敦国王学院里，生物物理学家John Randall在英国医学研究理事会（Medical Research Council, MRC）资助下利用X射线衍射研究分子结构，彼时，Maurice Wilkins正在给John Randall担任副手。1951年，Franklin加入了他们的研究团队。

众所周知，Franklin和Wilkins在个性和科学方法上存在很大冲突。Franklin上进心强，喜欢争论，而Wilkins则不喜争辩，节奏较慢。为了缓和两人的矛盾，Randall重新分配了DNA方面的工作，他将从瑞士化学家Rudolf Signer那里获得的少量纯度高的DNA样本交给Franklin进行研究，而将从来自哥伦比亚大学的奥地利生物化学家Erwin Chargaff那里获得的质量较差的DNA样本交给Wilkins研究。Wilkins曾表示这对自己的研究不利。

利用从Signer那获得的样本，Franklin首先验证了Wilkins之前的一个发现，即DNA存在两种形态。Franklin将这两种形态的DNA分别命名为结晶形态或者A形态，以及类结晶形态或者B形态。Franklin发现，提高湿度导致A转化为B，降低湿度则导致B转化为A。

Franklin专注于A形态的研究，而Wilkins则专注于B形态的研究。对于物理化学家来说，以结晶形态作为研究对象是天然的选择。在X射线照射下，A形态DNA产生了清晰的、详细的衍射图案。但是，更多的细节意味着更多的数据和更困难的分析。相比之下，B形态DNA产生的图案模糊，但简单，容易分析。最初，Franklin将A和B形态都理解为螺旋结构，这在她1951年11月举行的研讨会笔记中有描述，她将它们描述为“带有几条链的大螺旋，磷酸基团在外面，磷酸基团间的相互作用化学键被水分子破坏”【4】。

由于一直无法解决A形态结构，Franklin在1952年中期甚至认为它不是螺旋形的。至于B形态，Franklin描述为，高湿度下水分子挤满了DNA中的原子，进而产生的一种晶体有序性丧失的类晶体形态。从化学家的角度来看，Franklin决定专注于结晶A形态的研究是完全合理的，但她忽略了一个事实，那就是细胞内含有大量水分，细胞内的DNA采用了更潮湿的B形态。这浪费了Franklin一年多的努力。


Photograph 51的含义

Watson在《The Double Helix》【5】中写道，1953年初，他访问了伦敦国王学院，但与Franklin发生了争吵。他写道，是Wilkins从冲突中解救了他，并向他展示了“Photograph 51”。这是Franklin和她的学生Raymond Gosling于8个月前拍摄的一张关于B形态DNA的非常清晰的X射线衍射图（图2）。Franklin准备专注于A形态的研究，就把这张照片放在一边。同时，Franklin准备转到同在伦敦的伯贝克学院，并留下她的DNA工作。现在Gosling由Wilkins负责，他将这张照片交给了Wilkins（他说这得到了Franklin的同意）。而Watson看到这张照片后声称，DNA的螺旋必须存在，只有螺旋结构才能解释图中那些标记。

图2 Franklin和Gosling拍摄的Photograph 51

由于Watson的描述，人们已经把Photograph 51当成了一种信仰，这同样是Franklin遭受不公正待遇的象征。

然而，Watson的描述包含了一个荒谬的假设：即Franklin这位专业的化学家无法理解自己的数据，而他这个晶体学新手却能立刻看透照片背后的含义。实际上，包括Watson在内，所有人都明白，从一张照片中无法推断出任何精确的结构，其他结构也可能产生相同的衍射图案。没有仔细测量（Watson坚称他没有做），这个图像显示B形态可能是某种螺旋形状，这是没人怀疑的。此外，包括《The Double Helix》在内的各种证据显示，Watson看到的这张图像对于他们逐渐接近正确结构仅仅起到了很小的作用，尤其是在1953年1月至3月之间。事实上，Franklin和Wilkins提供的其他数据才是正确结构的有力支撑，实际上，那时发生的事情不存在人们普遍认为的那么恶意。

Watson确实为看到这张照片而震惊，因为就在几天前，剑桥小组收到了美国化学家Linus Pauling的手稿，他声称解决了DNA的结构。尽管Pauling的结果中存在不少错误，但卡文迪什实验室主任Lawrence Bragg依旧鼓励Watson和Crick重新建立DNA模型，因为他和Pauling存在长期竞争关系。而Watson本来是去伦敦国王学院展示Pauling的错误的，结果看到了Photograph 51。《The Double Helix》里关于这个时刻的描述其实是一种文学艺术手法，为了便于读者理解，对事实做了艺术修饰。

事实上，1951年起，Wilkins一直在向Watson和Crick介绍他在B形态方面的工作，特别是他认为，B形态结构包含一个或多个螺旋，每34埃重复一次，每个重复中可能有10个元素。就在Watson看到Photograph 51之后不久，Crick的导师Max Perutz将一份国王学院MRC学会的非正式报告交给了Watson和Crick，这份报告是Max Perutz于1952年12月正式访问伦敦国王学院时获得的，其中包括一页介绍Franklin工作的内容。而在一封1969年写给Science的信中，Perutz也后悔了在没经过国王学院小组同意的情况下，与他人分享那份报告，尽管那份报告并不是严格保密的。

除此之外，我们也发现了另一封信件，是国王学院的研究人员Pauline Cowan于1953年1月写给Crick的，信中邀请Crick参加Franklin 和Gosling的报告，信中还说：“这场报告主要针对非晶体学观众，且Perutz已经知道所有内容，所以你可能认为这没有什么价值”。这些内容显示，Franklin似乎认为Perutz会和Crick分享Franklin的工作，这通常属于非正式科学交流的一部分【6】。

Franklin向MRC的报告中确认了B形态34埃结果，她还汇报说，DNA的晶胞很大，里面包含很多原子。另外，Franklin还添加了一些A形态晶体数据，表明它具有“C2”对称性，这意味着分子中有偶数个糖-磷酸链以相反的方向延伸。在以后，Crick所做的正式或者非正式的发言中都表明，这份报告真正证明了Watson和Crick获得的结构，而不是Photograph 51。

然而，最终既不是Photograph 51，也不是这份MRC报告给Watson和Crick带来了双螺旋，而是接下来他们在六周时间内通过化学计算和硬纸板模型进行的“试错”过程最终带来了双螺旋模型。两人都在之后的采访中确认了这一点。

Franklin的数据以及Watson和Crick同Wilkins的数次谈话都提出了许多关键信息：磷酸基团在外部，每隔34埃出现重复，每个重复包含10个碱基，双链以相反的方向延伸（C2对称性的暗示）。然而，据Watson和Crick说，他们在那六周的时间内完全忽略了这些关键信息，仅仅依靠他们想出的模型以及迭代计算，他们最终确定了DNA的双螺旋模型，然后国王学院小组的数据正好证明了他们的结构模型。


Franklin的贡献

Franklin为DNA双螺旋结构的发现做出了几个关键的贡献，她清楚地区分了DNA的两种形态A和B，解决了之前研究人员存在的广泛问题。另外，她的测量结果告诉她，DNA晶胞是巨大的，且具有C2对称性。C2对称性是19世纪末确定的230种晶体3D结构之一。Franklin没有意识到它的重要性是因为她不熟悉C2对称性。而Crick能够意识到C2对称性的重要意义，是因为他碰巧曾经深入研究过这方面内容。即使Crick在建立DNA模型时没有采用Franklin的C2对称性数据，而当他们的DNA模型建立成功后，Franklin的数据也正好给出了强有力的证明。

由于对A形态研究的不顺利，Franklin在1953年离开国王学院之前已经转向了相对简单、螺旋的B形态研究。她的笔记显示，到2月底，她已经接收了A形态结构也可能是螺旋形的，有两条链，而且她意识到，碱基顺序对于整体结构没有影响。这意味着，任何碱基序列都是可能的。正如她描述的“无限多的核苷酸序列可以解释DNA的生物特异性”。

Franklin没有理解互补配对，即A只能和T配对，C只能和G配对。事实上，她没有使用正确的碱基形式，即使尝试也无法做到。她也没有意识到她的数据暗示DNA的两条链是相反方向延伸的。她没有时间进行最后的飞跃，因为Watson和Crick比她更早找到了答案。

Franklin没有成功，部分原因是她独自工作，没有同行进行交流，她也被排除在非正式交流的世界之外。而Watson和Crick则有一群顶级科学家进行思想的碰撞。


铭记真相

Watson和Crick读完Franklin的MRC报告后，一直无法忘记那些内容，但他们本来可以并且应该请求对这些数据的使用许可，并向Franklin，Wilkins和全世界清楚地说明他们所做的事情。

1953年4月，Nature杂志连续发表了三篇关于DNA结构的论文，分别来自Watson和Crick，Wilkins和他的同事，以及Franklin和Gosling。Watson和Crick宣称，他们受到了Wilkins和Franklin“未发表实验结果和想法的启发”。他们坚称“不知道具体细节”，并且声明，他们的DNA结构“主要但不完全依赖于发表的实验数据和立体化学论证”。这些陈述的真相高度依赖于对“细节”和“主要但不完全”的艺术化解释。

在一份1953年8月提交并发表于1954年的详细描述中，Crick和Watson确实试图澄清事实。他们承认，如果没有Franklin的数据，“我们的结构将是不可能的”，并将MRC报告隐晦地称为“初步报告”，在这份报告中，Franklin和Wilkins“独立地表明了B形态是螺旋结构，且包含两条交织的链”。Watson和Crick还写到“国王学院的研究人员表明糖-磷酸骨架形成了螺旋的外围，每个链的重复单元为34埃”。

这篇清楚描述Watson和Crick数据来源和性质的文章在很多介绍DNA结构发现的记录中被忽视了。这篇文章除了说明Watson和Crick试图解释一切之外，也说明Franklin确实是DNA结构发现的平等贡献者。同时，这篇文章也解释了长久以来的一个谜团----为什么Franklin和Wilkins从未质疑DNA结构是如何发现的？因为，他们知道答案，他们认为Perutz会分享他们的报告，而且他们也读了Watson和Crick于1954年发表的文章，认为一切都已得到解释。


“时代”的缺席

在Nature发表三篇论文三个星期之后，Bragg在伦敦盖伊医学院（Guy’s Hospital Medical School）发表了一场关于这一发现的报告，这场报告被英国新闻纪事（News Chronicle）发表在头版。这篇报道吸引了Time（时代周刊）驻伦敦记者Joan Bruce的注意，她对DNA双螺旋结构的发现进行了探索，并据此写了一篇新闻稿。

她将这项工作描述为两个团队共同完成的：Wilkins和Franklin使用X射线收集实验数据，而Watson和Crick则专注于理论工作。两个团队相互独立工作，但也经常联系讨论，确定彼此的工作或者共同解决问题。比如，Watson和Crick以Wilkins的X射线数据为基础构建双螺旋理论。而Franklin则对照卡文迪什模型验证自己的X射线衍射数据。在Bruce的描述中，Franklin一直处于强势地位，与Wilkins，Watson和Crick一样。

遗憾的是，Bruce的文章仅仅使得Time派出了一位摄影师Anthony Barrington Brown，他到剑桥大学为Watson和Crick拍摄了肖像，并让Watson告诉自己的朋友们等着发表。但Bruce的文章从未发表，Brown拍摄的照片也消失不见，直到15年后，Watson才将这些照片中的一些重新冲印出来，并用在了《The Double Helix》中（图3）。

图3 Watson（左）和Crick（右）

如果Bruce的文章发表了，人们将如何记录DNA双螺旋结构的发现呢？也许，人们一开始就将Franklin描述为双螺旋结构发现的平等贡献者，他们一起解决了这个问题。事实上，在1953年英国皇家学会的座谈会上，双螺旋的第一次公开展示是由Nature三篇文章的所有作者一起签名的。在这次座谈会上，DNA结构的发现不被是认为Watson和Crick的胜出，而是他们共同协作的结果。

根据记者Horace Freeland Judson和Franklin的传记作者Brenda Maddox的说法，Franklin被降格为了“受害女英雄”。我们今天记述这些，确实是要铭记Franklin，但她被铭记不是作为双螺旋的受害者，而是作为解决DNA结构问题的平等贡献者之一。

原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-01313-5


参考文献

1. Watson, J. D. & Crick, F. H. C. Nature 171, 737–738 (1953).

2. Wilkins, M. H. F., Stokes, A. R. & Wilson, H. R. Nature 171, 738–740 (1953).

3. Franklin, R. E. & Gosling, R. G. Nature 171, 740–741 (1953).

4. Franklin, R. Notes for Colloquium on Molecular Structure, November 1951. Franklin Papers FRKN 3/2, Churchill College Cambridge, UK.

5. Watson, J. D. The Double Helix Ch. 23 (Atheneum, 1968).

6. Cowan, P. Letter to F. Crick, January 1953. Crick Papers Box 2, Folder 11, University of California San Diego, USA.