2023年5月8日是第30个世界地贫日，活动主题是“防控地贫，重在筛查”。长期以来，贝瑞基因在三代测序领域进行了前瞻性研究和临床应用，致力于为中国乃至世界地贫防控打造 “全面精准、一步到位”的解决方案。

在广西柳州，我们遇到了一名40岁的二胎妈妈（先证者）。她来柳州妇幼保健院进行孕期地贫筛查，常规基因检测结果是-α3.7/αα，她的丈夫也进行了检测，结果是--SEA/αα。夫妻俩均为α-地中海贫血同型携带者，随后专业的遗传咨询也提示有生育中间型α-地中海贫血孩子的风险。两人商量后，希望明确胎儿的地贫基因型，于是决定在妊娠第20w+3天采集羊水和脐带血进行产前诊断。

多种检测方法均显示异常情况：

胎儿Gap-PCR结果提示同时携带-α3.7和--SEA，怀疑是中间型α-地贫患儿，同时Gap-PCR结果有异常条带出现（图1B），MLPA分析显示α-珠蛋白拷贝数异常（图1E），但是无法确定-α3.7基因重组的分布情况，进而影响提供全面的遗传咨询建议。

为了进一步明确基因重组情况，采用三代测序技术进行全面检测：

结果显示-α3.7α1α2发生重排，同时发生在同一条等位基因上（图1F）。相比经典的中间型α-地贫（-α3.7/--SEA）患儿，该名胎儿实际上拥有三个拷贝的α，这种情况有助于减轻中间型α-地贫累积的临床表型，可以正常妊娠。

图1 家系及基因检测结果

家系说明：(A)：先证者 (II5) 及其父亲 (I2)、姐姐 (II1) 、兄弟 (II4) 为–α3.7杂合缺失，丈夫 (II6) 及女儿 (III1) 为 --SEA 杂合缺失。胎儿 (III2) 有三个等位基因 (-α3.7、αα、--SEA)。NA表示未检测到变异。(B)：Gap-PCR和琼脂糖凝胶电泳结果：三条1.2 kb、1.7 kb和2.0 kb电泳条带（--SEA、αα、–α3.7）。(C,E)：先证者 (II5) 及其胎儿 (III2) 的 MLPA 结果。先证者 (II5)提示携带3个拷贝重复。胎儿 (III2)携带1个拷贝缺失和3个拷贝重复。(D,F)：先证者 (II5) 及其胎儿 (III2) 的长读长三代测序测序结果。先证者 (II5)的IGV图显示在粉色区域内-α3.7缺失。胎儿的 IGV图显示在粉色区域内-α3.7缺失，绿色区域内--SEA缺失。

上述基因型经查询为世界首报基因型。2021年，贝瑞基因与湖南家辉遗传专科医院等国内多家医疗机构发起了地中海贫血基因图谱计划（TiGA）。两年时间里，超过20种世界首发基因型应用三代测序技术得到精准诊断，其中20余篇相关成果已在国际权威期刊发表，影响因子累计超过150分。

地中海贫血（Thalassemia，简称地贫）是世界上常见的单基因遗传病之一，也是我国南方区域性高发的出生缺陷。作为世界公共卫生问题，人群筛查和产前诊断是目前首选的预防措施。

地贫是最早被阐明分子病理学基础的人类遗传性疾病，也是世界上最先采用分子诊断技术开展产前诊断的疾病对象。近半个世纪以来，经过几代医学工作者的研究积累，地贫的人群遗传流行病学和分子病理学的系统基础理论已基本明晰。另外，在国家卫健委和地方政府的领导下，我国南方地贫大规模人群预防计划已经逐步开展，特别是2010年启动的“广西地中海贫血防治计划”，经过十多年的地贫防控实践，取得了当地α-和β-重型地贫患儿出生率大幅降低的瞩目成效，其中重型α-地贫患儿的出生率下降了80%以上。

不过，目前每年仍有很大一部分输血依赖型地贫患儿出生，其中一些病例的基因型采用传统地贫基因检测技术组合无法得到精准诊断。随着长读长三代测序技术的快速进步以及成本可及的成熟产品的临床应用推广，新时期地贫“一键式”精准防控成为可能。

现有地贫筛查模式的不足之处：

了解更多——

目前的人群防控方案主要采用传统的血液学筛查和针对有限突变类型的基因检测技术，存在技术操作繁杂、筛查漏检率高、不能检测修饰基因等局限，导致在临床中难以实现精准诊断和有效预防。此外，地贫虽是一种常见的全球性疾病，但不同人群由不同的突变谱组成。我国是多民族国家，目前已经阐明的中国人α-珠蛋白基因簇变异合计117种，其中导致α-地贫的基因缺失29种和12种拷贝数重复，已经阐明的β-珠蛋白基因簇变异合计147种，其中导致β-地贫或HPFH的大片段缺失16种，另有2种拷贝数重复(遗传修饰变异)。所以在进行分子诊断时，要参照患者所属人群的特有突变谱来选择合适的检测手段，发展可用于血红蛋白病分子筛查和临床精准诊断的三代测序技术成为系统解决方案。

高保真、长读长的三代测序技术更适用于复杂（变异类型多样、假基因影响等）遗传病基因检测。贝瑞基因基于第三代高通量测序平台，目前已经开发出同时检测HBA1/2、HBB和HBD基因突变的方法CATSA(Comprehensive Analysis of Thalassemia Alleles,CATSA)。该方法将第三代高通量测序技术的优势成功运用到地贫相关基因变异的精准检测，基本实现覆盖中国人群已发现变异类型、“一网打尽”复杂结构变异、顺反式检测一次到位、无需家系验证等。截至2022年底，贝瑞基因累计服务三代测序检测样本量突破10万人份，服务终端客户超过1500家。

人类是命运共同体，地贫不仅在部分高发地区亟待得到有效防控，在全世界范围内同样需要探索相应的解决方案。由于大部分地贫高发国家处于发展中阶段，且医疗资源匮乏，很难复制我国大规模人群筛查、建立三级地贫防控以及需大量人力、物力、财力投入的预防举措，因此地贫在全球范围内的预防面临着不小的挑战，尤其是其高发的东南亚大部分地区。

科技发展带来新机遇。贝瑞基因以“一带一路”战略为指引，在三代地贫产品设计的大方向上，检测产品与服务并非局限于特定区域和人群，而是以国际视野，尝试覆盖权威数据库所公布的所有致病变异，同时从拓展适用的样本类型、降低起始样本量、提高操作便捷性、成本控制各方面提升产品大规模国际临床应用的可行性，为中国乃至世界地贫防控打造“全面精准、一步到位”地贫防控解决方案。