成熟精子的形态是评价男性生育力的重要指标之一。临床证据表明，形态异常的精子（畸形精子症）会导致受精能力减弱。尽管已有研究鉴定了一些与畸形精子症相关的基因，但是目前多数畸形精子症的病因仍不清楚。这影响了精子畸形患者的医疗策略的分析选择与预后。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平、吕祁峰团队结合临床病例，联合上海精准医学研究院雷鸣团队，首次明确报道了导致人类ii型圆头精子症的ccin基因的致病突变，并通过对突变体小鼠模型的研究，揭示了ccin在精子变形过程的功能及其突变引起男性不育中的机制。研究结果在《科学通报》（science bulletin，影响因子20.577）发表。

在该项研究中，团队通过对一例临床畸形精子症近亲家系进行全外显子测序，发现患者兄弟二人均携带ccin基因的一个纯合错义突变c.125a>t(p.h42l)；随后在126例散发畸形精子症患者中，筛查到一例复合杂合突变c.1294c>t(p.r432w)/c.1341c>a(p.c447*)。团队对上述患者的精子进行了形态学分析，结果显示突变体精子头部呈现类似于ii型圆头精子症的病理形式。

为了进一步探究ccin基因突变致病的机理，研究者利用crispr-cas9基因编辑技术构建了相应的突变体小鼠模型，成功地再现了患者的不育表型，对小鼠模型的研究表明，ccin点突变破坏了其蛋白质产物calicin的结构稳定性，导致精子细胞中calicin水平急剧降低，影响了顶体期细胞核的形态变化和顶体结构的正常形成，最终导致精子头部严重畸形，提示精子顶体后区花萼（calyx）复合物在维持精子形态中发挥重要功能。体外受精（ivf）实验表明，来自人类患者和小鼠模型的ccin突变精子都未能黏附到卵子的透明带，这是ccin突变导致雄性不育的主要原因。最后，使用卵胞浆内单精子注射（icsi）可以成功克服这一缺陷，让突变体小鼠获得健康子代。

与此一致的是，突变患者的临床治疗结局也表明，这种畸形下的人类精子采用卵胞浆内单精子注射策略能获得优质胚胎和健康后代。

针对这项研究，美国加州大学洛杉矶分校david geffen医学院、美国科学促进会会士闫威教授进行了点评：综合本研究和之前的报道，明确证明了在人和小鼠晚期精子发生过程中calicin维持精子头部正常发育的重要作用。编码calicin及其相互作用蛋白的基因应在所有畸形精子患者中进一步研究，以检查ccin是否可能是畸形精子症不育男性，尤其是圆形精子症患者有关的常见基因之一。

该研究从临床男性不育病例出发，通过基础研究鉴定新的致病基因突变并阐明相关机制，同时探索了对应的治疗策略，为临床男性不育病例的遗传咨询和辅助生殖治疗提供了重要线索。

据悉，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科在不孕症的临床治疗积攒了丰富的经验，近年来有多项原创性发明及研究成果，为提高辅助生殖的治疗效率作出了重要贡献。上海九院辅助生殖科与合作者先后在国际上首次发现多个与卵子、精子及胚胎相关的致病基因，这些研究对于罕见性不孕不育症的诊断及治疗提供了准确的分子诊断指标，推动患者的精准治疗。

上海交通大学医学院附属第九人民医院、上海精准医学研究院雷鸣研究员，辅助生殖科匡延平主任和吕祁峰副主任等为该论文的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院凡永博士生，精准医学研究院黄晨辉副研究员为该论文的共同第一作者。研究受国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市卫生健康委协同创新集群、九院精英团队项目、精才项目等的资助。