ROS1在1982年首次被发现，又名c-ros肉瘤致癌因子——受体酪氨酸激酶，是存在于UR2肉瘤病毒中的具有独特致癌作用的病毒原癌基因序列。2007年，在非小细胞肺癌（NSCLC）中首次发现了ROS1基因，阳性率为1%-2%，此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一逐渐被关注，随后，其又在大肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤中被检测出。

ROS1融合作为NSCLC中的一个经典的“钻石突变”，自发现以来，不断有新型靶向药物问世，但截至目前，克唑替尼仍是治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的首要药物。


01

ROS1融合基因

ROS1属于胰岛素受体家族的成员，其在人类中的生物学作用尚未被完全阐明，未发现已知的配体。在人类中，ROS1基因位于6q21染色体上，由3部分组成，分别是胞内酪氨酸激酶活性区、胞外区以及跨膜区。ROS1基因出现重排时，会导致细胞外区域丢失，而跨膜区、胞内酪氨酸激酶区域得以保留，ROS1基因的32-36外显子是发生重排的主要位点。在NSCLC中，ROS1基因通过与SLC34A、CD74发生融合激活信号通路（下游PI3K/AKT、ROS1酪氨酸激酶区），进而诱发肿瘤。

在临床中，ROS1的特点与ALK易位患者极为相似，但其更多发生于年龄偏小（50岁左右）、女性、无吸烟史以及腺癌患者。此外，有研究表明，ＲOS1重排患者的生存期为37个月左右，较EGFR突变（25个月）、ALK（24个月）重排的患者处于较高水平，提示ROS1重排患者预后较好。


02

克唑替尼（Crizotinib）

I期PROFILE 1001研究证实了克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的有效性，该研究显示研究者评估的客观缓解率（ORR）为72%（95%CI：58%–83%），疾病控制率（DCR）为90%，中位反应持续时间（(DoR）为24.7（95%CI：15.2-45.3）个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为19.3（95%CI：15.2-45.3）和51.4（95%CI：29.3-未达到）个月。基于PROFILE 1001研究结果，FDA于2016年3月批准克唑替尼用于ROS1阳性NSCLC患者。

PROFILE 1001研究结果

OO12-01研究证实了克唑替尼在ROS1阳性亚洲晚期NSCLC患者中的疗效及安全性，研究结果显示，独立放射学审查（IRR）的ORR为71.7%（95%CI：63.0-79.3），其中17例完全缓解，74例部分缓解；IRR的中位PFS为15.9（95%CI：12.9-24.0）个月。NMPA于2017年9月批准克唑替尼用于ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的治疗。

一项真实世界研究显示，克唑替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC患者的中位OS为36.2个月，与OO12-1研究相似，但比PROFILE 1001研究短。与临床试验中调查的人群相比，该真实世界人群年龄较大，吸烟者和ECOG体能状态较差的患者比例更高。尽管如此，该研究结果支持克唑替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中的临床获益。

真实世界研究的OS结果


03

恩曲替尼（Entrectinib）

恩曲替尼是一种靶向ROS1、ALK或原肌球蛋白受体激酶（TRK）的多激酶抑制剂，可穿透血脑屏障，因此对脑转移特别有效。在体外，其抗ROS1活性比克唑替尼强40倍。2022年7月，NMPA批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

II期篮子研究（STARTRK-2）的结果证实了恩曲替尼在161例ROS1阳性NSCLC初治患者中的疗效，其中34.8%的患者在诊断时有脑转移。对整体人群的最新分析发现，ORR为67.1%（95%CI：59.3–4.3），中位PFS为15.7（95%CI：11.0–21.1）个月，中位1年OS率为81%（95%CI：74–87）；对于24例诊断时可测量的脑转移患者，集中评估脑部结局ORR为79.2%（95%CI：57.9–92.9），中位PFS为12个月。


04

洛拉替尼（Lorlatinib）

洛拉替尼是一种对ALK和ROS1具有活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有较高的CNS穿透能力，对脑转移患者有较好的临床疗效。洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC的抗肿瘤活性在I期试验中得到证实，随后在61例未接受TKI治疗（n=21）患者或既往接受克唑替尼治疗（n=40）患者给予另一种TKI（n=8）进行的I/II期试验显示，TKI初治患者的ORR为62%（95%CI：38-82），中位PFS为21（95%CI：4.2-31.9）个月，颅内ORR为64%（95%CI：31-89），颅内中位PFS未达到，进一步支持洛拉替尼对脑转移患者的良好疗效；在既往接受克唑替尼治疗的患者中，ORR、中位PFS和颅内ORR分别为35%（95%CI：21–52）、8.5（95%CI：4.7–15.2）个月和50%（95%CI：29-71）。


05

塞瑞替尼（Ceritinib）

塞瑞替尼是一种高效、高选择性二代ALK抑制剂，在克唑替尼治疗后进展的ALK重排NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性和颅内疗效。体外研究结果也表明，塞瑞替尼可有效抑制ROS1激酶的活性。一项针对32例ROS1阳性NSCLC患者的II期研究中，30例初治患者接受塞瑞替尼治疗的ORR为62%（95%CI：45–77），中位PFS为9.3（95%CI：0–22）个月；在未接受克唑替尼治疗的初治患者亚组中，PFS持续19.3（95%CI：1–37）个月，与其他TKIs（恩曲替尼、洛拉替尼）相当；对于8例脑转移患者，颅内ORR为63%（95%CI：31–86%）。这些结果不足以支持塞瑞替尼挑战克唑替尼在ALK重排NSCLC领域的地位，但根据耐药及治疗进展情况，其在后线用药选择中可占据一席之地。


06

卡博替尼（Cabozantinib）

Cabozantinib是一种多靶点小分子TKI，主要针对VEGFR2、MET、FLT3、c-Kit及AXL等靶点，具有良好的脑渗透性。临床前研究和病例报告结果表明，Cabozantinib可通过与ROS1结合，对其他TKIs耐药的NSCLC患者有效，但存在D2033N或G2032R等耐药突变。相关研究显示，Cabozantinib单药或联合吉非替尼可抑制包括G2032R突变在内的ROS1耐药细胞株生长。目前针对Cabozantinib治疗ROS1阳性NSCLC尚缺乏研究数据，一项探索Cabozantinib治疗RET融合、NTRK融合、MET或AXL过表达、ROS1融合晚期NSCLC患者疗效的研究（NCT01639508）显示，纳入的11例TKI经治ROS1阳性晚期NSCLC患者，后线给予Cabozantinib治疗，取得了一定疗效，其中存在G2032R突变的患者癌灶更是缩小了近一半。


07

瑞普替尼（Repotrectinib）

Repotrectinib是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI，其特性是能够通过血脑屏障。Repotrectinib疗效在基于ROS1阳性NSCLC患者的临床前模型中进行了评估，建模结果显示，Repotrectinib对ROS1阳性脑转移、ROS1阳性塞瑞替尼耐药和ROS1 G2032R耐药突变的NSCLC患者具有抗肿瘤活性。目前，一项在初治和TKI难治性晚期ROS1/TRK/ALK阳性实体瘤患者中评估Repotrectinib疗效的I/II期临床试验（NCT03093116）正在进行中。


08

他来替尼（Taletrectinib）

Taletrectinib是一种强效、新型、高选择性的新一代ROS1/NTRK抑制剂，可以克服克唑替尼耐药（包括携带G2032R突变的NSCLC），并穿透血脑屏障。临床前研究结果显示，Taletrectinib在源自ROS1阳性NSCLC患者的不同小鼠模型中具有疗效。Taletrectinib显示出对G2032R、L1951R、S1986F和L2026M突变的体外抑制活性，相比之下，其对D2033N突变的活性不太确定。目前，Taletrectinib的临床疗效正在两项I期试验中（分别在美国和日本）进行评估，前者（美国，U101，NCT02279433）招募了46例患者，Taletrectinib用于克唑替尼耐药患者的ORR为33%；后者（日本）在15例患者中进行，报告所有患者的ORR为58.3%，既往未接受克唑替尼治疗的患者占66.7%。Taletrectinib的颅内活性也被观察到，但仍有待证明。因此，如果疗效和耐受性得到证实，Taletrectinib或可在ROS1阳性NSCLC患者的治疗中发挥作用，特别是针对克唑替尼耐药的NSCLC患者。


09

耐药机制研究

克唑替尼用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者，在产生耐药机制并观察到疾病进展之前，疾病控制的中位持续时间为19个月，目前，除克唑替尼外，其他ROS1靶向药物的耐药机制尚未阐明。克唑替尼的耐药机制是多方面的：

ROS1激酶结构域修饰：该机制于2013年被首次报道，以G2032R突变最常见，占耐药机制的33%-41%，发生于ATP结合位点的溶剂前沿区域。目前，正在开发针对该突变的新一代TKIs，其中，Repotrectinib和Topotrectinib均取得了令人鼓舞的结果，Cabozantinib和Foretinib也显示出抗ROS1 G2032R的活性。

其他信号通路的激活：这些机制的激活可以产生——（1）ROS1刺激信号通路抵抗TKIs的抑制；（2）在其他原癌基因通路水平上获得新的突变或扩增。在前一种情况下，SHP2激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）MEK/ERK通路赋予了TKIs耐药性；在第二种情况下，ALK、BRAF、KRAS、神经母细胞瘤RAS病毒（v-ras）癌基因同源物（NRAS）突变以及MET扩增既往均有描述。

表型转化：根据尸检结果，这种表型变化与视网膜母细胞瘤-1（RB1）和TP53基因失活以及ROS1融合表达的缺失有关。这种耐药机制在其他致癌驱动因素中（例如EGFR突变或ALK重排）有很好的描述。


小结

随着ROS1抑制剂的不断发展，针对ＲOS1重排NSCLC治疗方案的制定变得更具挑战性，治疗决策中需权衡CNS活性、耐药机制和耐受性等多个因素。关于一线治疗方案的选择，目前医学界尚存在诸多争议，但是，相信随着分子生物学的研究深入及基因相关技术的进步，ROS1重排的相关靶向治疗必将出现新格局，造福更多患者。


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