美国国立卫生研究院的科学家们已经确定了两种非阿尔茨海默氏痴呆症的新遗传风险因素。这些发现发表在Cell Genomics上，详细介绍了研究人员如何通过分析数千个 DNA 样本来识别大规模 DNA 变化（称为结构变异）。该团队发现了几种可能是路易体痴呆 (LBD) 和额颞叶痴呆 (FTD) 风险因素的结构变异。该项目是美国国家神经疾病和中风研究所 (NINDS) 与美国国立卫生研究院国家衰老研究所 (NIA) 科学家之间的合作成果。

结构变异与多种神经系统疾病有关。与通常影响一个或几个称为核苷酸的 DNA 构建块的更普遍研究的突变不同，结构变异一次代表至少 50 个但通常是数百个甚至数千个核苷酸，这使得它们的研究更具挑战性。

“如果你把我们的整个遗传密码想象成一本书，那么结构变体就是一段、一页，甚至是被删除、复制或插入错误位置的整个章节，”医学博士 Sonja W. Scholz 说，博士，NINDS神经遗传学分支研究员，本研究的资深作者。

通过将能够映射整个基因组结构变异的尖端计算机算法与机器学习相结合，研究团队分析了来自数千个患者样本和数千个未受影响对照的全基因组数据。

在 LBD 患者的样本中发现了 TCPN1 基因的一个以前未知的变异，LBD 是一种与帕金森病类似的疾病，与大脑中蛋白质 α-突触核蛋白的异常沉积有关。这种从基因中删除了 300 多个核苷酸的变体与患 LBD 的较高风险相关。虽然这一发现对于 LBD 来说是新发现，但 TCPN1 是阿尔茨海默病的已知危险因素，这可能意味着这种结构变异在更广泛的痴呆人群中发挥作用。

“从遗传学的角度来看，这是一个非常令人兴奋的发现，”Scholz 博士说。“它为细胞生物学和动物模型研究提供了参考点，并可能在未来成为干预目标。”

通过观察一组与遗传性神经退行性疾病有关的 50 个基因，研究人员能够识别出其他罕见的结构变异，包括已知会导致疾病的几种。分析还确定了 C9orf72 和 MAPT 基因中 FTD 变化的两个公认的风险因素。这些概念验证发现通过证明算法正常工作，增强了研究新发现的强度。

由于当前可用的结构变体的参考图有限，研究人员根据这些分析中获得的数据生成了一个目录。分析代码和所有原始数据现在可供科学界用于他们的研究。交互式应用程序还允许研究人员研究他们感兴趣的基因，并询问在对照与 LBD 或 FTD 病例中存在哪些变体。作者断言，这些资源可能使非生物信息学专家更容易获得复杂的遗传数据，这将加快发现的步伐。

“研究揭示神经退行性疾病的复杂遗传结构正在导致科学理解的重大进步，”NIA 高级研究员 Bryan J. Traynor 医学博士说。“随着每一项发现，我们阐明了神经元细胞死亡或功能障碍背后的机制，为精准医学对抗这些使人衰弱和致命的疾病铺平了道路。”