编者按：肝内胆管癌（iCCA）是第二高发的原发性肝脏恶性肿瘤，肿瘤异质性高，5年生存率低于10%。当前大部分iCCA患者发现时即为晚期，手术切除率低，同时尚缺乏有效的靶向、免疫治疗方案，因此iCCA的临床治疗面临着巨大挑战。大量研究表明，iCCA具有高度异质性的基因组突变和肿瘤微环境，这可能与其高侵袭性和不良预后相关。人们通过绘制更精确的肿瘤分子学图谱，为系统理解肿瘤异质性及实现个体化治疗提供理论依据。

我国复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、复旦大学附属中山医院高强教授课题组合作，于2022年初在Cancer Cell上发表过一项研究，基于来自262例iCCA患者癌组织的基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据，绘制了中国iCCA患者的多维分子图谱，为iCCA的发生发展机制、分子分型、预后监测和个性化治疗策略提供了新思路。

文章相关图片摘要 （https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.006）

该项研究发现，TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1突变（融合）iCCA的主要驱动基因变异。此外，研究发现在中国人群iCCA样本中存在大量黄曲霉素突变指纹，且这些致癌物指纹与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。研究者进一步分析了iCCA染色质拷贝数变异的多组学特征，发现抑癌基因丢失（如ARID1A、MAP2K4、MLH1）和致癌基因扩增（如STK19、HIST1H1E、MCL1、MDM4）是主要事件，且近40%的肝内胆管癌存在可药物靶向的基因改变。

无独有偶，近日JOH杂志在线发表了德国汉诺威医学院Arndt Vogel教授团队的一项大样本量的基因组学研究。该项回顾性研究共纳入来自Foundation CORE数据库的6130例iCCA患者，对>300个肿瘤相关基因的短变异/融合重排和拷贝数改变进行了评估。

文章相关图片摘要 （https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.11.030）

最终，研究人员发现了七个与iCCA治疗应答相关的致癌驱动基因的共突变谱：IDH1/2、FGFR2、ERBB2、BRAF、MDM2、BRCA1/2、MET和KRASG12C。此外，研究人员在IDH1/2和FGFR2突变的患者中观察到RTK/RAS/ERK通路共突变的负向调节，以及相关表观遗传修饰物（如ARID1A和BAP1）的富集。RNF43和KMT2D突变在微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）较高的iCCA患者中发生频率较高。


总 结

近年来，不断涌现出基于iCCA临床大样本的多组学研究，它们通过全景视角绘制iCCA的多维分子图谱，揭示了iCCA相关的多个肿瘤分子特征及潜在的治疗策略，为我们探究其发生发展机制、分子分型、预后监测和个性化治疗策略提供了新思路。


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