最近，Verve Therapeutics的一项结果表明，对基因编辑技术改进后，或许可以应用到更广泛的疾病治疗领域，不再只是针对罕见病、肿瘤的治疗。

11月12日，在费城召开的美国心脏协会会议（AHA23）上，Verve生物公司称首次使用单碱基编辑（Base Editor，这是我们常提到的CRISPR-Cas9技术的变种，后者在2020年获得了诺贝尔奖）注入到人体中后，成功解决了家族性高胆固醇血症（FH）这样的常见疾病。

但这项试验引发了全新的担忧——两名参与试验的患者在后续引发了心脏病，其中一位更是因此去世。

单碱基编辑是一项新的治疗技术，还是一种高风险的博彩手段？该技术何时能走向临床应用？


单碱基编辑技术小试牛刀？

单碱基编辑技术是由哈佛大学教授刘如谦（David Liu）于2017年推出的一项技术，它是对CRISPR-Cas9系统的改进。

与传统的CRISPR-Cas9系统不同，CRISPR-Cas9系统往往需要通过引入DNA双链切割，来启动细胞内的自我修复机制，这种编辑方式可能导致误差和不可逆转的基因改变。

而单碱基编辑技术则不同，这种技术的主要目标在于修改DNA中的单个碱基，而不是通过切断DNA链条来引发细胞自身修复，因此基因编辑的精确性更高，副作用也会相对更小，缺点只在于不能任意编辑所有碱基。

最近，Verve Therapeutics公司将这项技术应用到治疗家族性高胆固醇血症（FH）患者身上，取得了不错的了治疗效果，也让外界对于基因编辑技术进入常见疾病领域有了全新的认知。


单碱基编辑技术如何降低胆固醇

值得一提的是，此次是单碱基编辑技术在临床应用中的首次尝试，针对的是一种被称为家族性高胆固醇血症（FH）的疾病。

FH形成的病因，是由于部分细胞的基因存在缺陷，导致肝脏无法清除血液中的低密度脂蛋白（LDL），而LDL通常被人认为是一种“坏”胆固醇。因此对于FH患者来说，降低LDL具有重要的意义。

目前，FH患者需要终身服用药物来控制胆固醇水平，这对许多患者来说无疑是无形的“镣铐”，而不服用药物则会增加心脏病或中风的风险。

图源 Cleveland Clinic

具体来说，Verve Therapeutics招募40多名患者参与试验，通过单碱基编辑技术让其永久关闭肝脏中的PCSK9基因来调节胆固醇水平，一次性解决日常药物无法解决的胆固醇控制问题。

为何要作用于PCSK9基因？这是因为它编码的酶能够控制细胞表面LDL受体在细胞内的运动，关闭PCSK9基因之后，就能够有效降低LDL水平。

单碱基编辑技术会对PCSK9基因进行针对性更改，关闭基因，阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。

初步试验结果，研究者发现患者PCSK9蛋白的血液水平下降了47%到84%，LDL水平下降了39%到55%，且这一效果在患者群体中持续了长达6个月。

参与这项研究的加州大学洛杉矶分校心脏病专家Karol Watson在新闻发布会上表示，“我们发现通过基因编辑的策略，可持久地降低LDL。而这是以前从未做过的”。

苏黎世大学基因编辑研究员Gerald Schwank对这项研究表示了认可，他提到“在人体内展示基因编辑在肝脏中的高效工作，这是一项突破。”

然而认可之余，也有科学家表示了质疑，这项技术真的能投入临床吗？


单碱基编辑技术安全了吗？

在这项试验中，两名患者在接受编辑器输注后出现了心脏问题，其中一名在接受该疗法五周后死于心脏病发作，另一名在一天后心脏病发作。

尽管公司否认是药物所致，但这一结果还是让不少人产生怀疑。

除此之外，部分患者在接受治疗后，出现了发烧、头痛和身体疼痛等类似流感的症状。

安全性方面的问题连带在股市引发蝴蝶效应，Verve的股价不增反降，在发布会后暴跌了近40%。

意大利米兰学者Luigi Naldini认为，“从科学的角度来看，在解决这项技术的一些关键方面还有很多工作要做。”

一些临床医生也担心单碱基编辑技术的潜在风险。与CRISPR技术一样，单碱基编辑技术可能同样会对其他非靶向基因进行更改。

圣路易斯华盛顿大学医学院的内分泌学家Anne Goldberg认为，虽然Verve的治疗“可能是一个改变游戏规则的方法”，但她想看到更多的安全数据，“在人体中直接进行CRISPR技术还是让人有些不安”。

Verve预计在明年的试验中选择最佳治疗剂量，并在2025年启动2期试验。然而按照FDA对基因编辑疗法的监管要求，他们要对试验参与者进行为期14年的长期跟踪调查，以确保该技术的安全性。


参考资料

1、First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns.Nature.

2、Base editing， a new form of gene therapy， sharply lowers bad cholesterol in clinical trial.Science.