恶性周围神经鞘瘤 (Malignant peripheral nerve sheath tumour, MPNST) 是一种侵袭性周围神经的软组织肉瘤，会在 8-13% 的 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 患者中发生，MPNST也可以是散发病例【1,2】。NF1 的患者中，NF1 的种系失活促进了多种肿瘤类型的发展，包括了组织学上良性的丛状神经纤维瘤 (PN)。PN 是由于施万细胞谱系中 NF1 的杂合性缺失 (LOH) 而产生的【3】，并且可能在周围神经系统的任何地方发生。一部分肿瘤随后发生基因组转化并进展为 MPNST，这是 NF1 患者死亡的主要原因 【4】。尽管 MPNST 是 NF1 患者死亡的最常见原因，但 MPNST 发病机制的分子基础仍不清楚。

近日，由David T. Miller和Isidro Cortes-Ciriano主导针对MPNST的研究结果，在Cancer Discovery上发表，题为Genomic patterns of malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) evolution correlate with clinical outcome and are detectable in cell-free DNA。该文章描述 了MPNST基因组形态和开始和进展中的关键进化事件，有证据表明该基因组形态可在临床上用于识别具有不同预后的患者亚组。

通过国际多个机构合作，作者收集了来自 90 个新鲜冰冻肿瘤的 95 个样本（61 个 NF1 相关；29 个散发）和与之匹配的 77 名患者（50 个具有 NF1 临床表型和 27 个散发）的血液样本，并使用全基因组测序（WGS）、全转录组测序 (RNA-seq) 和全基因组 DNA 甲基化阵列进行分析。这项研究的病人数量比任何先前的 WGS 或多组学研究的MPNST多大约 10 倍【5, 6】。首先，作者描述了导致MPNST的基因组事件的顺序。通过WGS分析发现CDKN2A失效在从良性肿瘤转变为恶性肿瘤之前非复发性结构变异 (Structural variation, SV) 引起的。这个发现表示CDKN2A失效只是增加突变细胞适应性的随机事件而其他位点（MTAP缺失）可能导致肿瘤发生或者是早期肿瘤治疗靶点。

第二，CDKN2A失活之后，非复发性 SV介导了PRC2 复合体失活。PRC2失活只在45%的患者中发现，这并不是导致MPNST的必要条件。但是PRC2失活与H3K27me3缺失有关联，而这反过来又与 NF1 导致的MPNST 患者的不良预后相关。所以，通过肿瘤基因组分析鉴定 PRC2 丢失可以提供具有临床意义的信息。另外，转录数据显示，保留 H3K27me3 的肿瘤表现出免疫浸润和适应性免疫系统激活标志物的上调，这表明保留 H3K27me3肿瘤亚群可能对免疫疗法更敏感。

第三，在 PRC2 丢失的基础上确定了以前未被识别的复杂肿瘤进化模式。在 H3K27me3 缺失的肿瘤中，PRC2 复合体的双等位基因失活之后，染色体缺失，可能从几条染色体的缺失到接近单倍体化，导致全基因组 LOH 水平不同和 8 号染色体杂合性。这是一种新的特定于 H3K27me3 丢失MPNSTs的拷贝数配置。具有 H3K27me3 的肿瘤通过广泛的染色体不稳定和染色体碎裂而进化，并显示出更多的异质核型。

综合上述结果，作者揭示了 MPNST 不同基因组导致发病机制的途径，可以对 MPNST 进行与预后关联的亚分类，并最终有望制定出个体化治疗的方法。作者为 MPNST 临床模型提供了基础，该模型考虑了肿瘤的基因组结构，以提供更准确的诊断、预后和治疗方法。


原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0786

参考文献：

1. Evans, D. G. R. et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J. Med. Genet. 39, 311–314 (2002).

2. Kolberg, M. et al. Survival meta-analyses for >1800 malignant peripheral nerve sheath tumor patients with and without neurofibromatosis type 1. Neuro. Oncol. 15, 135–147 (2013).

3. Pemov, A. et al. The primacy of NF1 loss as the driver of tumorigenesis in neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas. Oncogene 36, 3168–3177 (2017).

4. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. (International Agency for Research on Cancer, 2020).

5. Lee, W. et al. PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss in malignant peripheral nerve sheath tumors. Nature Genetics vol. 46 1227–1232 (2014).

6. Zhang, M. et al. Somatic mutations of SUZ12 in malignant peripheral nerve sheath tumors. Nat. Genet. 46, 1170–1172 (2014).