自古至今,“长生不老”一直是相关研究人员孜孜不倦努力的方向之一。不过在过去数百年间,这个目标就像是一个虚无缥缈的神话,始终未能实现。

近日,分拆于哈佛医学院 George Church 实验室的抗衰老基因疗法公司 Rejuvenate Bio 声称,其已经使用重编程技术让老年小鼠成功恢复活力并且延长了它们的寿命。这一结果或将预示,在未来的某一天,老年人可以通过简单的注射从而逆转自己的机体年龄,也就是让身体恢复到更年轻的状态。

据 Rejuvenate Bio 的联合创始人兼首席科学官 Noah Davidsohn 表示,该公司采取基因疗法的常用手段,使用腺相关病毒作为载体,将三个强大的重编程基因递送到老年小鼠体内。与对照组相比,经过治疗的小鼠剩余寿命中位数被延长了一倍。总体而言,受试小鼠的寿命被延长了约 7%。

该研究的预印本论文现已在线发布于 BioRxiv 网站,目前尚未经过同行评审。


小鼠寿命被延长约 7%

大约 17 年前,重编程技术一经提出便引发了学术界的极大兴趣与广泛讨论。特别是近年以来,已有部分先进的研究者在实验中证实,该技术能够有效作用于部分细胞。

例如,索尔克研究所知名教授、现于抗衰老明星公司 Altos Labs 任职的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 曾在 2016 年发现,在早衰的小鼠模型体内诱导四种山中因子(即转录因子混合物 OCT4(O)、SOX2(S)、KLF4(K) 和 c-MYC(M),以下统称“OSKM”)的瞬时表达能够改善与衰老相关的细胞表型。值得注意的是,该项研究中的小鼠模型经过基因工程改造,通过定时给药的方式实现部分重编程。

现在,Rejuvenate Bio 则试图探究,这种“返老还童”效果是否也适用于野生型活体动物。最新研究中,研究人员没有使用转基因小鼠,而是使用腺相关病毒(AAV)载体将 OSK 三种重编程因子递送至野生型老年小鼠体内,c-MYC(M) 则由于潜在的致癌风险没有被使用。

研究团队共设计了两种 AAV9 递送系统,其中一种携带了由多西环素诱导的 OSK 表达盒。在针对 124 周龄(相当于人类年龄 77 岁)的小鼠进行注射并且定期注射多西环素促进诱导后,研究者发现,经过治疗的小鼠(以下称“TRE-OSK”组)相较于对照组而言,其剩余寿命中位数增加了 109%。也就是说,接受治疗的小鼠平均可再活 18 周,而对照小鼠则普遍在9周后死亡。并且,对照组中位寿命约为 133 周,而 TRE- OSK 组的中位寿命为 142.5 周,也就是说受试小鼠的寿命被延长了约 7%。

▲图丨使用 TRE- OSK 进行部分重编程可延长老年小鼠寿命并改善虚弱评分(来源:BioRxiv)

更重要的是,受试小鼠的虚弱评分(FI)得到了显著提高,这表明该方法能够在延长寿命的同时改善动物的整体健康。此外,在表达外源性 OSK 的人类角质形成细胞中,研究者发现受试细胞的表观遗传年龄获得了显著的逆转,这表明其被调节到了更加健康、年轻的状态。

▲图丨在人角质形成细胞中使用 TRE- OSK 进行部分重编程导致年龄逆转(来源:BioRxiv)

安全性方面,仅注射了多西环素的对照小鼠与野生型小鼠的中位生存期并没有显著差异,这表明单用多西环素并不会对寿命造成影响,并且所有接受治疗的动物均没有出现畸胎瘤等严重副作用。

当前结果证实,诱导哺乳动物体内的 OSK 表达确实有助于延长它们的寿命,尽管其增加幅度并不大。对此,Noah Davidsohn 表示,“这是一项强大的技术,本次试验是针对动物体内重编程概念的证明。在此之后,我真正想证明的是,这实际上是我们可以为老年人做的事情。”


已推出两条抗衰老基因疗法管线

不难看出,Rejuvenate Bio 或将在未来尝试获得 FDA 批准,从而在人类身上推行这种具有潜在突破性的疗法。不过短期之内,该公司的研究人员将试图通过 RNA 分析等方式搜集更多信息,从而准确获知重编程基因在小鼠体内引起的变化,并且将继续重复试验从而证实当前的结果。

部分业内人士认为,该项研究是一个令人兴奋的里程碑事件。但他们同时指出,在全身范围内使用基因疗法仍是一个鲜为人知的概念,具有巨大的风险。另一方面,斯坦福大学教授 Vittorio Sebastiano 指出,当前 Rejuvenate Bio 报道的延长寿命效果可能是存在于单个器官或细胞群的变化,而不是全身性的变化。“该项研究中并没有仔细记录基因治疗改变了哪些细胞和多少细胞。”

无论如何,当前结果实现了针对体内重编程技术的初步证明。与其它在研的抗衰老药物试验不同,接受了基因重编程的小鼠不需要长期服用药物即可获得持续的抗衰老益处。“这就像你一辈子什么都不做,但仍然能从中受益。”Davidsohn 表示。

长期以来,正是这种优势驱动了研究界与投资界对于重编程技术的狂热。近年以来,该领域公司陆续下场,在快速推动重编程技术研究的同时也斩获了高达几十亿美元的融资。

其中最引人瞩目的当属 2021 年成立的知名抗衰老生物公司 Altos Labs。该公司以细胞重编程作为主要的方向开展抗衰研究,并且宣城将在 20 年内通过这项技术“战胜衰老”。截至目前,该公司已经筹集了超过 30 亿美元。

同样值得关注的还包括谷歌于 2013 年成立的抗衰老技术公司 Calico,当前同样正在积极推动细胞重编程的研究工作,并于去年在 Cell 期刊发表了最新论文。

除此之外,部分早期的抗衰老技术公司正在积极推进重编程药物的研究计划,不过这些公司普遍选择针对特定器官开展研究。例如由 Sebastiano 共同创立的公司 Turn Bio 正在针对皮肤病学、骨关节炎和软骨损伤等疾病领域开展疗法研究,而另一家公司 Life Biosciences 则希望针对眼睛中的细胞实施重编程从而治疗失明。

▲图丨Rejuvenate Bio 产品管线(来源:Rejuvenate Bio)

值得注意的是,当前 Rejuvenate Bio 已经推出三条产品管线。其中,RJB-01 与 RJB-02 分别基于不同长寿基因发展形成。Rejuvenate Bio 将试图通过基因疗法,解决包括心脏、代谢疾病、肾脏等方面的老龄化疾病。除此之外,管线 RJB-03 同样针对于类似疾病,不过公司并未披露其具体靶点。目前,管线 RJB-01 正在准备进入 IND 阶段。