2022年8月24日，BioMarin Pharmaceutical（纳斯达克股票代码：BMRN）宣布，欧盟已授予其 AAV 基因疗法Roctavian™（Valoctocogene Roxaparvovec）有条件上市许可（CMA），用于治疗那些没有凝血因子Ⅷ抑制剂史且没有可检测到的AAV5型抗体的严重血友病A型患者。

Roctavian™的获批上市，将为那些严重血友病A型患者带来显著益处，他们因为基因突变导致缺乏凝血因子Ⅷ，从而严重影响凝血功能，身体极易出血且极难凝血。这款AAV基因疗法，只需一次注射，即可长期产生凝血因子Ⅷ，发挥血友病预防作用，减轻患者治疗负担，提高生活质量。

该疗法的获批是基于 BioMarin Pharmaceutical 在今年3月份发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的3期临床试验结果。临床试验结果显示，这款腺相关病毒5型 （AAV5） 递送的基因疗法， 能够显著恢复患者体内的凝血因子Ⅷ的产生并保持长期稳定，显著减少了患者出血和频繁的凝血因子Ⅷ输注治疗。

然而，近日Molecular Therapy期刊发表了一项题为： Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma 的研究论文。

肝癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，关于肝癌发生的原因仍有很多谜题，而这项研究首次表明，肝细胞中的错误折叠的蛋白质在肝癌发生中起着关键作用。 肝细胞中异位凝血因子Ⅷ的表达和错误折叠是导致肝细胞癌的原因之一，提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。

血友病（Hemophilia），之所以易出血且难止血，是因为基因突变导致血液中缺乏凝血因子，从而导致凝血障碍。血友病可分为三种类型：血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之，C型较为罕见。

血友病患者由于极易出血且极难凝血，因此通常被长期限制活动，不能正常上学、外出游玩等，甚至于部分血友病重症患者需长期卧床，生活质量极其糟糕。

蛋白质替代疗法是血友病A型的标准治疗方法，其原理是给患者注射实验室培养的哺乳动物细胞产生的凝血因子Ⅷ。这种方法虽然有效，但非常昂贵且低效。更重要的是，这种方法并不能治愈疾病，患者必须在一生中持续接受治疗。

作为一种基因突变导致的遗传疾病，基因治疗是治愈血友病有效方法。基因疗法帮助肝细胞能够重新制造凝血因子，从而避免当前的蛋白质替代疗法的缺陷。目前治疗血友病A型的基因疗法获得了欧盟的有条件上市许可，治疗血友病B型的基因疗法获得了FDA批准上市。

然而，治疗 血友病A型的基因疗法有一个缺点： 通过基因疗法产生的凝血因子Ⅷ经常不能折叠成正确形状，使其既无用又危险。当错误折叠的蛋白质积累起来时，会给细胞带来很大的压力，甚至可能引起癌症。血友病的基因疗法可以改变我们对这种血友病患者的护理方式，但也需要考虑蛋白质错误折叠对肝细胞的影响，以确保这些治疗的安全性和持久性。

为了了解肝细胞中凝血因子Ⅷ的错误折叠是否会引发肝癌，研究团队帮助两组小鼠产生了以不同速率错误折叠的凝血因子Ⅷ。小鼠还被喂食高脂肪饮食，以加速肝脏肿瘤的发展。 在研究结束时，所有拥有更多错误折叠蛋白质的小鼠都患上了肝癌，而另一组只有58%的小鼠患上了肝癌。

这项研究发现了凝血因子Ⅷ错误折叠与肝癌发展之间的直接联系。提示了我们血友病A型的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。因此，研究团队建议，需要通过密切监测接受基因治疗的血友病A型患者，并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的凝血因子Ⅷ变体，以降低患者的肝癌风险。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.10.004