在全球范围内，约有5500万人患有阿尔茨海默病和其他形式的认知症，预计这一数字在未来几年将急剧上升1。几十年来，科学家们一直在研究遗传因素对这种疾病的风险和恢复力的影响，希望阐明疾病过程并确定新的分子靶点。

2019年，研究人员发现了APOE3克赖斯特彻奇基因（APOE3 Christchurch）突变，它似乎可以预防常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），这是一种早发的、由基因影响的疾病2。如今，研究人员发现了第二种保护性突变，即：RELN功能性突变（RELN是编码Reelin蛋白的基因）3。Reelin在大脑结构和功能中发挥着许多重要作用，包括神经元迁移和突触可塑性等。研究人员将新发现的RELN基因变体命名为RELN-COLBOS，它为信号通路提供了新的见解，可以保护患者免受阿尔茨海默病的侵害。

多年来，Arboleda-Velasquez和一个国际科学家团队一直在研究哥伦比亚的一大群相关个体，这些个体患有由PSEN1-E280A突变引起的阿尔茨海默病。这种突变携带者平均年龄仅为44岁时就会出现轻度认知障碍。因此，当研究人员得知一名男子携带这种突变但直到60多岁仍保持认知健康时，他们决定进一步开展研究。

“如果不是因为这位患者，我们也不会有这一项全新的发现，”Joseph Arboleda-Velasquez说道。Joseph Arboleda-Velasquez是哈佛医学院大脑和视网膜神经退行性疾病的研究人员。

该男子73岁时进行的神经影像学研究显示，与其他携带PSEN1-E280A突变的人相比，他皮质中的淀粉样蛋白斑块水平更高，但其他人普遍更年轻的原因是因为他们平均在59岁时去世4。此外，该男子大脑的某些区域存在tau缠结（过度磷酸化tau蛋白的聚集体），与该队列中的其他人相似。值得关注的是，他的内嗅皮层（对记忆形成和检索很重要的大脑区域）相对未发生tau缠结，这可能是他拥有健康认知能力的原因。

为了解释某些大脑区域并未出现tau缠结的情况，科学家们进行了一系列研究。基因分析结果显示，与第一位“幸运”患者不同，这名男子没有受到APOE3克赖斯特彻奇基因（APOE3 Christchurch）突变的保护。研究人员没有放弃，继续探索并最终在该男子的基因组中发现了一个不寻常的RELN变异。“这非常有趣，”Arboleda-Velasquez说：“虽然RELN和APOE是不同的基因，但它们有一些共同的功能。两种基因产物均在调节tau磷酸化中发挥作用5。”

为了探索这种突变预防阿尔茨海默病的机制，科学家们还研究了RELN-COLBOS对小鼠的影响。他们发现，具有这种突变的雄性小鼠的Dab1磷酸化程度更高，Dab1是一种参与防止tau过度磷酸化的蛋白质7。有趣的是，在雌性小鼠中没有观察到这种效应。与这种性别特异性效应一致，第一位“幸运”患者有一个妹妹同时携带PSEN1-E280A和RELN-COLBOS突变，但她仅部分免受阿尔茨海默病影响，因为她在58岁时出现了轻度认知障碍。

接下来，研究人员研究了突变对小鼠tau蛋白病模型的影响。这些实验也证实了基因突变的保护作用，因为小鼠海马体中的tau磷酸化水平有所降低。

然而，Arboleda-Velasquez认为，tau磷酸化并非一切的中心，还存在其他潜在的保护机制仍有待发现。在大脑研究中，Reelin蛋白非常重要，其在大脑发育和成年期发挥着重要作用，科学家发现异常的Reelin信号传导与多种神经和精神疾病有关7。

但最终，Arboleda-Velasquez表示，“保护机制也并没有那么重要，因为这一发现来自于人体。正是因为它来自于人体，所以能确认两件事，一是，它有效；第二，它很安全。”Arboleda-Velasquez热衷于基本生物学机制的研究，并计划对RELN变体提供疾病保护的各种方式开展研究。但他同样表示，探索基于这些基因发现的疾病疗法还为时过早。

肯塔基大学医学院的分子遗传学家Steven Estus（未参与这项研究）表示，基于这些发现，Reelin蛋白是值得研究的。由于Reelin蛋白在大脑发育中发挥着如此重要的作用，因此确定这种突变提供的保护是发育效应还是晚期效应非常重要。“这能告诉我们是否可以开发出潜在的治疗方法，”他说。虽然还需要进一步的工作来确定这一途径是否有效，但该研究成果无疑给阿尔茨海默病这一迫切需要治疗选择的疾病带来了新的希望。

参考文献：

1.ADI-Dementia statistics.Available at: https://www.alzint.org/about/dementia-facts-figures/dementia-statistics/.

2.Arboleda-Velasquez JF,et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25:1680–1683.

3.Lopera F,et al.Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023;29:1243–1252.

4.PSEN1 E280A(Paisa)|ALZFORUM.Available at: https://www.alzforum.org/mutations/psen1-e280a-paisa.

5.Hiesberger T,et al.Direct binding of Reelin to VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-1 and modulates tau phosphorylation. Neuron. 1999;24:481–489.

6.Matsuki T,et al.Identification of Stk25 as a Genetic Modifier of Tau Phosphorylation in Dab1-Mutant Mice. PLoS ONE. 2012;7:e31152.

7.Jossin Y.Reelin Functions, Mechanisms of Action and Signaling Pathways During Brain Development and Maturation. Biomolecules. 2020;10:964.