随着DNA重组、基因克隆等技术的逐步成熟，基因治疗这一具有革命性的医疗技术不断发展，改变了单基因遗传病的治疗现状，为肿瘤、遗传性疾病、自身免疫性疾病等带来了新的选择。通过对目前全球范围内获批上市的基因治疗药物进行不完整统计和盘点，包括药物分类、药物名称、适应症、批准日期、批准国家、研发公司等，并且对全球在研基因治疗药物的研发现状进行盘点，以期为基因治疗药物行业同仁提供参考。


基因治疗药物概述

1968年，美国科学家迈克尔·布莱泽发表了《改变基因缺损：医疗美好前景》的文章，首次在医学界提出了基因治疗的概念。基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷或基因表达异常引起的疾病，从而达到治疗疾病的目的。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对基因治疗定义为：基因治疗是一种通过改变人的基因来治疗或治愈疾病的技术。

基因治疗可以通过以下几种机制发挥作用：

1）用一个正常基因来替换致病基因；

2）使不能正常发挥作用的致病基因失活；

3）将一种新的或经过修饰的基因导入体内以帮助治疗疾病。

基因治疗药物，是指经过药物监管机构批准的用于治疗人体相关疾病的基因类产品。从1998年全球首款基因治疗药物上市到2015年期间，断断续续有少量基因治疗药物获批；从2016年开始，每年都有多款基因治疗药物获批上市。截至目前，全球共有约50款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法约15款，基于病毒载体的体内基因疗法约14款，小核酸药物约19款，其他约3款；

基因治疗药物按照结构可划分为核酸类药物、重组病毒类药物以及细胞治疗类药物。其中核酸药物按照种类又可划分为DNA药物（裸质粒等）、RNA药物[干扰RNA（RNAi）等]及反义寡核苷酸药物，其作用原理是借助一定载体将核酸药物传送进细胞内并进行复制转录继而从基因层面起到治疗效果；重组病毒类药物是利用人工修饰过的病毒选择性进攻人体病灶部位，以起到治疗疾病的目的，该类药物目前大多用于治疗癌症；细胞治疗类药物以细胞为主体通过基因工程技术对相关功能细胞进行改造，改造后的细胞直接输送回病人体内用以治疗相关疾病。

从获批药物的疾病领域来看，近一半是罕见病，其次是肿瘤。针对肿瘤的基因治疗主要是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy，CAR-T）药物和溶瘤病毒药物。

从获批药物使用的载体来看，裸质粒/寡核苷酸最多，其次是慢病毒和逆转录病毒载体。

本文将分别按照核酸类药物、重组病毒类药物和细胞治疗类药物对目前已经上市的基因治疗药物以及全球研发现状进行介绍。


核酸类药物

裸质粒

截至2022年2月，全球共有2个裸质粒药物获批上市，分别为2011年在俄罗斯上市的Neovasculgen（cambiogenplasmid）和2019年在日本上市的Collategene（beperminogene perplasmid）（表1）。Neovasculgen是一个编码血管内皮生长因子基因的质粒，注射到人体内后，表达出的血管内皮生长因子能够促进血管的生成，从而改善患者的生活质量。

Collategene是一种编码肝细胞生长因子基因的质粒，注射到人体内后，表达出的肝细胞生长因子能够促进血管的生成，从而治疗缺血性疾病。相关研究表明，病毒载体介导的促血管生成因子基因的传递诱导了小鼠心脏血管瘤的形成，将表达血管内皮生长因子的基因工程细胞注入到正常肌肉中，术后24d后也可以观察到血管瘤的形成。因此，为避免促血管生成因子的长期表达，裸质粒是一个很好的选择。目前裸质粒的主要开发方向就是编码促血管生成因子基因。目前处于Ⅲ期临床的2款药物的相关信息（表2）。


反义寡核苷酸

反义寡核苷酸是一种单链寡核苷酸分子，通常包含15~25个核苷酸残基。其进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则同与其互补的靶信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）结合，抑制靶基因的表达。截至2022年2月，全球共有9款反义寡核苷酸药物获批上市（表3）。

1998年，美国FDA批准了首款基因治疗药物Vitravene（fomivirsen），Vitravene是一种反义寡核苷酸，可用于治疗局部免疫缺陷患者（包括获得性免疫缺陷综合征患者）的巨细胞病毒视网膜炎，但是，由于更高效抗逆转录病毒治疗药物的开发，Vitravene于2002年退出欧洲市场，并于2006年退出美国市场。2013年，美国FDA批准了一款包含载脂蛋白B-100的反义寡核苷酸药物Kynamro（mipomersen）用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。

2016年，有2个反义寡核苷酸药物获得美国FDA批准，分别为Spinraza（nusinersen）和Exondys51（eteplirsen）。Spinraza用于治疗脊髓性肌萎缩，Exondys51用于治疗杜氏肌营养不良症。2018年7月，Tegsedi（inotersen）作为一款反义寡核苷酸药物获得欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批准，用于治疗遗传性甲状腺淀粉样变性。2019年，Waylivra（volanesorsen）获得了EMA批准用于治疗成年人家族性乳糜微粒血症综合征。Vyondys53（golodirsen）获得了FDA批准用于治疗杜氏肌营养不良症。

2020年，日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）批准了Viltepso（viltolarsen），用于治疗杜氏肌营养不良症。2021年，FDA批准了Amondys45（casimersen）用于治疗杜氏肌营养不良症。从治疗领域来看，除了已经退市的Vitravene外，全部是罕见病治疗领域，其中有4个适应证为杜氏肌营养不良症。从开发公司来看，小核酸药物研发公司Ionis公司占5个，Sarepta公司占3个。截至2022年2月，全球处于已上市及在研状态的反义寡核苷酸基因治疗药物共计345个，临床前180个，进入临床阶段的共计90个。其中，目前处于Ⅲ期临床的13款药物（表4）。

Alicaforsen是细胞间黏附分子-1的反义抑制剂，最新的针对结肠袋炎的Ⅲ期临床效果不佳，未达到预期主要终点，经内窥镜评估缓解率，与安慰剂相比并无改善（4.6% vs. 4.9%）。

Sepofarsen是一种旨在解决CEP290基因中p.Cys998X突变引起的莱伯先天性黑内障的反义寡核苷酸，p.Cys998X突变会导致mRNA的异常剪接和中心体蛋白290（centrosomal protein of 290 kDa，CEP290）失去功能，sepofarsen通过结合到pre-mRNA的突变位置，使得产生正常的CEP290。

Imetelstat是一种端粒酶抑制剂，在治疗骨髓增生异常综合征的Ⅱ/Ⅲ期临床试验IMerge中，imetelstat取得了积极的临床效果，持续8周输血不依赖率达到34.3%，而其中未接受过低甲基化药物或来那度胺治疗，且无染色体5q缺失的持续8周输血不依赖率达到53.8%。

AKCEA-APOCIII-LRx是由Ionis公司专有的配体共轭反义技术平台开发的反义寡核苷酸药物，能够抑制载脂蛋白C-Ⅲ（apolipoprotein C-Ⅲ，ApoC Ⅲ）的产生。ApoC Ⅲ是一种在肝脏中产生的蛋白质，在血清三酰甘油的调节中发挥着核心作用。Trabedersen是TGF-β2基因mRNA区域的反义互补物，通过下调TGF-β2mRNA发挥抑制作用。在Ⅱ期临床研究中，与标准化疗治疗相比，使用10mmol·L-1trabedersen治疗的复发/难治性晚期胶质瘤患者的2年生存率更高。

亨廷顿舞蹈症的主要机制为患者4号染色体上的亨廷顿基因CAG三核苷酸重复扩增，从而导致亨廷顿蛋白质具有延伸的聚谷氨酰胺束，并在细胞内积聚成大分子团，影响神经元的正常功能。Tominersen可以在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。基于这一原理，tominersen可靶向相应的mRNA以防止蛋白质产生，基于非盲独立数据监测委员会对受试者的潜在风险/收益比提出了意见，罗氏于2021年3月宣布终止tominersen治疗显性亨廷顿舞蹈症的Ⅲ期GENERATION HD1临床的给药工作。

携带肉瘤融合基因（fused in sarcoma，FUS）突变的患者会发展成罕见形式的肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），即FUS-ALS，FUS基因突变是青少年ALS最常见的病因。ION-363是一种靶向FUSmRNA的反义药物，以减少FUS蛋白质的产生。在FUS-ALS小鼠模型中，反义介导的突变FUS蛋白质减少可以防止运动神经元丢失。通过靶向FUS-ALS的根本病因，ION-363有潜力减少或防止患者的病情进展。

Aganirsen可抑制胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）的表达，被研究用于角膜和视网膜新生血管的治疗。Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，旨在降低超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase1，SOD1）的mRNA，从而降低SOD1蛋白，在对SOD1-ALS的Ⅲ期临床试验VALOR中，与安慰剂相比，tofersen在其主要终点上并没有取得统计上显著的改善。Eplontersen是一种靶向转甲状腺素的反义寡核苷酸药物。Pelacarsen是首个靶向脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]的反义寡核苷酸降脂药，pelacarsen的Ⅱb期临床试验研究显示，98%的患者Lp（a）水平降至50mg·dL-1以下的适宜水平。ION-373是一种靶向胶质纤维酸性蛋白mRNA的反义寡核苷酸药物，FDA已授予ION-373孤儿药资格认定。

Donidalorsen是一种抑制前激肽释放酶产生的反义寡核苷酸药物，前激肽释放酶在遗传性血管性水肿急性发作相关的炎症介质激活中起关键作用，该药物治疗遗传性血管性水肿的Ⅲ期临床正在进行中，Ⅱ期临床试验研究显示，与安慰剂组相比，donidalorsen可减少遗传性血管性水肿的发作。


RNA干扰药物

截至2022年2月，全球共有4款RNAi药物获批上市（见表5），4款RNAi药物都是小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物，siRNA进入细胞后，与解旋酶和其他因子结合，形成RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC），RISC与mRNA结合，使得mRNA降解。2018年，Onpattro（patisiran）作为首个RNAi药物获得FDA和EMA的许可，用于治疗淀粉样变性。

2019年，Givlaari（givosiran）获得FDA批准用于治疗肝卟啉病。2020年，2款RNAi药物获批上市，Oxlumo（lumasiran）获得EMA和FDA批准用于治疗高草酸尿症，Leqvio（inclisiran）获得EMA批准用于治疗高胆固醇血症。Leqvio的获批上市，也使得RNAi疗法的疾病领域不仅局限于罕见病。载体上，除了Onpattro使用的纳米脂质体，后续3个药物都是使用靶向肝细胞的N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）修饰。截至2022年2月，全球处于已上市及在研状态的RNAi基因治疗药物共计235项，其中临床前131项。已提交上市申请和Ⅲ期临床试验的7款药物（表6）。

RNAi疗法药物vutrisiran靶向和沉默特定的mRNA，从而阻止野生型和突变型甲状腺素转运蛋白（transthyretin，TTR）的产生，在Ⅲ期临床试验HELIOS-A中取得积极的临床结果，2021年6月，Alnylam宣布FDA已受理vutrisiran的新药申请。Fitusiran使用siRNA来靶向并减少抗凝血酶，从而促进血友病A或B的患者有足够的凝血酶生成，以恢复止血功能和防止出血。然而于2020年11月，因发现新的不良反应事件，赛诺菲宣布fitusiran的研究暂时搁置。

Tivanisiran是一种靶向香草酸受体（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）的小分子RNAi疗法药物，Sylentis公司发布的Ⅲ期临床试验HELIX显示，中央角膜染色的减少有改善（P=0.035）。Cosdosiran是一种靶向细胞凋亡相关基因caspase-2的mRNA的siRNA药物，拟用于治疗视网膜神经节细胞死亡相关的疾病。目前，cosdosiran用于非动脉性缺血性视神经病变治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验已于2019年6月终止，原因是中期分析的结果不足以支持后续的患者入组。Teprasiran可通过暂时抑制P53介导的细胞死亡，减少急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发生，41个临床试验中心共360例患者随机分为给药组（10mg·kg-1）和安慰剂组，给药方式为术后4h内单次静脉推注，术后7d内每日随访，第30、90和365d时再进行3次随访观察。

结果显示，teprasiran可显著降低心脏术后患者AKI的发生率、严重程度及持续时间，90d内主要不良事件的发生率与安慰剂组无统计学差异[23]。Nedosiran是一种正在开发用于原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria，PH）1、PH2和PH3型的RNAi候选药物，旨在抑制肝乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的产生，该酶可催化乙醛酸代谢途径的最后一步，可以导致PH1、PH2或PH3患者草酸过量产生，在治疗PH患者中的关键临床试验PHYOX2中取得了积极顶线结果。ARO-APOC3是一种靶向ApoC Ⅲ的RNAi药物，其治疗家族性乳糜微粒血症的Ⅲ期临床试验正在进行中。


重组病毒类药物

病毒因其良好的感染效率和在体内外靶细胞中持久表达的潜力被用于生物研究领域重组细胞的构建以及作为医药领域基因治疗技术的重要载体。而现在，病毒除了可以作为细胞和基因治疗药物的主要工具外，重组病毒也已经作为一类药物进入临床使用。

目前，主要应用的病毒包括腺病毒及腺相关病毒、逆转录病毒、单纯疱疹病毒等。截至2022年2月，全球共有9款重组病毒类基因治疗药物获批上市（见表7）。2003年，我国批准一款重组腺病毒载体表达p53治疗头颈癌的基因治疗药物——今又生（重组人p53腺病毒注射液）。今又生被认为是我国首个商品化的基因治疗药物。2005年，我国批准了用于治疗鼻咽癌的世界首个溶瘤病毒药物安柯瑞（重组人5型腺病毒注射液）。2007年，菲律宾批准了Rexin-G（Mx-dnG1）用于治疗软组织肉瘤和骨肉瘤，Rexin-G也是一种溶瘤病毒药物，所用的病毒载体为逆转录病毒。2009年，拉脱维亚批准了Rigvir（VirusECHO-7）用于治疗黑色素瘤，Rigvir也是一款溶瘤病毒药物，所用的病毒载体为ECHO-7肠道病毒。

2012年，EMA批准了Glybera（alipogene tiparvovec）用于治疗家族性脂蛋白脂酶缺乏症，Glybera所用的载体为重组腺相关病毒。Glybera的获批上市是整个基因治疗领域的里程碑，促进了基因治疗的发展。但是，由于高昂的价格以及市场需求有限，Glybera已经撤市。2015年，Imlygic（talimogene laherparepvec）获得FDA批准用于治疗黑色素瘤，这是FDA批准的首个溶瘤病毒药物，使用的载体为单纯疱疹病毒。2017年，腺相关病毒载体药物Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）获得FDA批准上市用于治疗经证实的双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养障碍性疾病。

2019年，美国FDA批准Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）用于治疗脊髓性肌萎缩症。2021年6月，PMDA宣布授予Delytact（teserpaturev）许可，在一定的条件及时限内，允许被应用于治疗恶性胶质瘤患者。目前已上市的9款重组病毒类药物中，5款为溶瘤病毒，说明这种借由病毒的“以毒攻毒”的溶瘤病毒疗法已经逐渐取得成功。

治疗领域来看，肿瘤治疗有6款，罕见病治疗有3款。使用最多的载体为腺相关病毒载体。截至2022年2月，全球处于已上市及在研状态的病毒载体药物共计980项，其中临床前570项，药物发现147项，临床阶段共计250项。溶瘤病毒疗法已上市及在研状态共计212项（占全部重组病毒的21.6%），其中临床前101项（占临床前重组病毒的17.8%），药物发现38项（占比25.9%），临床阶段68项（占临床阶段重组病毒的27.2%）。目前提交上市申请的4款药物（表8）。

Lenadogene nolparvovec是一款重组腺相关病毒的基因治疗药物，病毒内包含编码人野生型线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶4蛋白（nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase4，ND4）的基因，该化合物专为治疗ND4基因突变相关的Leber遗传性视神经病变而开发。

GenSight公司根据Ⅰ/Ⅱa期临床试验研究（CLIN-01）、2项关键性Ⅲ期的有效性研究（CLIN-03A：RESCUE和CLIN-03B：REVERSE）以及RESCUE和REVERSE的长期随访研究，同时结合统计学的间接比较方法，确立基因疗法与自然病史对比的药效和获益-风险比，并以此为基础提交上市申请。

Valoctocogene roxaparvovec是一种使用腺相关病毒来递送凝血因子Ⅷ功能基因，用以恢复凝血因子Ⅷ的产生，从而起到治疗A型血友病的基因治疗药物，Ⅲ期临床研究结果显示，年化出血率下降84%。Eladocagene exuparvovec是一种基于腺相关病毒提供芳香族L-氨基酸脱羧酶（amino acid decarboxylase，AADC）基因的基因治疗药物。Nadofaragene firadenovec是一款重组腺病毒的基因治疗药物，含有干扰素α-2b基因，每3个月1次通过导管灌注膀胱。腺病毒进入膀胱壁细胞后，释放出活性基因，经转录和翻译后，使膀胱壁细胞分泌大量的干扰素α-2b蛋白，从而增强抗肿瘤活性。


细胞治疗

自体细胞治疗：细胞治疗是利用患者自体或异体的成体细胞或干细胞对组织、器官进行修复的治疗方法。FDA对来自于患者自体的细胞基因治疗的定义是：从患者体内取出细胞、基因改造（通常使用病毒载体），然后回输到患者体内。细胞治疗给患有无法治愈的疾病的患者带来了希望。截至2022年2月，全球共有11款自体细胞基因治疗药物获批上市（表9）。

2016年，EMA批准Strimvelis用于治疗由于腺苷脱氨酶缺失导致的重症联合免疫缺陷。Strimvelis是一种表达人腺苷脱氨酶的CD34+自体细胞，是全球首个获批上市的细胞基因治疗药物。2017年，FDA批准了全球首款及第2款CAR-T产品Kymriah（tisagenlecleucel）和Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。2款药物都是在体外将CD19基因导入到患者自体的T细胞中。Kymriah可用于治疗25岁以下的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病；Yescarta被用来治疗成年患者复发或难治愈的大B细胞淋巴瘤。2019年，EMA批准了Zynteglo用于治疗12岁及以上的输血依赖性β-地中海贫血症，Zynteglo是一种含有造血干细胞的用慢病毒载体转导了βA-T87Q球蛋白基因的CD34+自体细胞。2020年，2款自体细胞治疗药物上市，分别为FDA批准的用于治疗套细胞淋巴瘤的CAR-T产品Tecartus（brexucabtagene autoleucel）以及EMA批准的用于治疗异染性脑白质营养不良的药品Libmedly。Libmedly是一种含有造血干细胞和祖细胞的用慢病毒载体转导了人芳基硫酸酯酶A基因的CD34+自体细胞。

2021年，3款CAR-T产品和1款自体细胞治疗药物获得批准上市，FDA批准了用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）和治疗多发性骨髓瘤的Abecma（idecabtagene vicleucel），我国批准了倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）用于治疗经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者，倍诺达成为我国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。EMA批准了Skysona用于治疗携带ABCD1基因突变的、18岁以下的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者。2022年2月28日，FDA批准Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）用于复发或难治性多发性骨髓瘤患者，Carvykti是一款靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的CAR-T产品，Carvykti是首款由我国自主研发获得FDA批准上市的CAR-T产品。截至2022年2月，全球处于已上市及在研状态的CAR-T药物共计797项，临床阶段共计376项，适应证以肿瘤为主。

异体细胞治疗：在异体细胞基因治疗中，提供基因修饰细胞的供体与接受基因修饰细胞的受体是不同的人。从生产制造的角度来看，异体细胞治疗产品可以形成商业化的现成品，相较于自体细胞治疗，这可以大大降低生产成本。截至2022年2月，全球共有2款异体细胞基因治疗产品获批上市（表10）。2016年，EMA批准Zalmoxis（nalotimagene carmaleucel）用于造血干细胞移植后辅助恢复患者的免疫系统。2017年，韩国批准Invossa（tissuegene-c）治疗中度骨性关节炎，这是韩国的首款基因治疗药物。


结语与展望

目前已上市基因治疗药物包括核酸类药物、重组病毒类药物和细胞治疗类药物，核酸类药物细分为裸质粒、反义寡核苷酸和RNAi。裸质粒药物目前的主要应用方向为编码促血管生成因子基因，进一步优化方向为提高其在体内的稳定性与利用度。

反义寡核苷酸药物近年来取得了良好的市场表现，美国渤健公司年报披露，2021年Spinraza全球销售额达到20.52亿美元，2021年12月3日该品种正式纳入我国医保，进入医保后，Spinraza在我国的市场规模预计达到30亿元人民币。

已上市反义寡核苷酸药物适应证主要是罕见病，我国因人口基数庞大，罕见病人数相对较多，市场需求较高，反义寡核苷酸药物在我国具有相当大的市场潜力。

RNAi药物起步较晚，首个药物于2018年获批，RNAi药物对于载体的要求较高，因此构建载体技术平台是开发RNAi药物的关键。重组病毒药物已为肿瘤及罕见病带来突破性的疗效，诺华的Zolgensma只要注射1次就可治愈脊髓性肌萎缩症，展现出基因治疗药物巨大的优势，诺华年报披露2021年Zolgensma全球销售额达到13.51亿美金。

细胞治疗药物中自体细胞治疗药物开发较多，异体细胞治疗药物开发较少，然而从生产成本的角度考虑，使用自体细胞生产流程较长，成本远远高于异体细胞，但是使用异体细胞目前效果不佳且副作用较大，仍需技术上的突破。从发展阶段来看，基因治疗正处迅速发展期，越来越多的基因治疗药物进入到临床试验阶段。

相信未来，基因治疗会给更多的疾病带来颠覆的解决方案，给患者带来更多的用药选择。