今日（6月29日），张锋团队在顶尖学术期刊《自然》上发表突破性研究：宣布Fanzor蛋白首次在真核生物中发现受RNA引导的DNA切割酶。通过进一步的优化，Fanzor有望成为较现有CRISPR/Cas系统更为精确、更易被递送至人类细胞的基因编辑工具。

这不是近期基因编辑领域唯一的好消息。

6月8日，美国FDA受理了CRISPR和Vertex两家公司共同开发的基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel）用于治疗严重镰状细胞病（SCD）和输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的上市申请，并授予其治疗SCD的优先审评资格。

*** 针对SCD和TDT的PDUFA（最后审核）日期分别为2023年12月8日和2024年3月30日。

CRISPR Therapeutics（市值47.98亿美元），2013年成立于瑞士。

创始人是CRISPR-Cas9技术发明者兼诺贝尔化学奖获得者Emmanuelle Charpentier。

在FDA受理消息发布后，其股价当日高涨6%，目前是市值最高的基因编辑企业。

这是全球首款进入上市流程的基因编辑疗法，意味着经过了11年的开发竞赛，基因编辑疗法的“终点线”终于有了曙光。

基因编辑是一种革命性的治疗技术，通过精确地修改生物体基因组，以纠正遗传病变或疾病相关基因的突变；有望治愈一系列遗传性疾病、癌症、罕见病等。

目前技术包括ZFNs、TALENs、Prime Editing、CRISPR-Cas9等（CRISPR-Cas9凭借高效、简便、经济的特点，成为目前最常用的基因编辑工具）。

从CAR-T到mRNA再到基因编辑疗法，现代制药产业或许将真正进入小分子化药、大分子生物药、CGT（细胞和基因疗法）并驾齐驱的时代。

而伴随这一时代到来，从监管机构审核范式到企业管线优先级的调整，或都将被“重写”。美国和中国都已有新举措。


01

美国已将CGT提升到国家战略高度

基因编辑疗法所属的CGT（细胞和基因疗法）领域，是一个被誉为未来医学的重要领域；或将最有希望治愈癌症、罕见病、遗传疾病等；美国已将其上升到国家战略高度。

截止目前，全球TOP20的药企均已入局；女股神木头姐（Catherine Wood）、全球首富马斯克都曾表示“下一波超级公司”就将诞生在细胞和基因疗法领域。

CGT（细胞和基因疗法）分类，CR：美国基因与细胞治疗学会 (ASGCT)

近日，美国FDA表示，从2023年开始，CGT（细胞和基因疗法）获批将进入爆发期，每年预计将超过10款，对应的基因编辑疗法审核面临前所未有的挑战。

首先，基因编辑疗法或将永久改变人体基因组，因此需要格外严格审查；

其次，作为一个全新领域，以此前的（小分子、大分子药物）标准来审查基因编辑疗法或不再适用。

为此，美国FDA专门制定了两步方案，来推进CGT审核的高效、安全。

第一步：2023年3月正式成立“超级办公室”。这是FDA生物制品评估和研究中心（CBER）成立的第一个超级办公室，旨在简化流程，提高审批效率。

第二步：修订监管范式，使之更专业、精准。包括：

调整CMC框架，该框架最初是为小分子药物设计的。

专门为CGT产品审核，制定监管范式，以促进安全和有效的基因疗法发展，特别是对那些未满足需求的罕见疾病。

*** CMC（Chemistry, Manufacturing, and Controls）框架是一种在药品开发和注册过程中广泛应用的概念和方法。

负责人Wilson Bryan表示，目前“超级办公室”人手非常紧缺，将在未来4-5年内增加约100名员工。

美国对基因疗法的重视不止于此，2023年3月，白宫发布了一份长达64页的报告，重点发布针对五大领域的具体目标，其中就包括改善CGT产能和基因编辑技术。

1、改善CGT产能

5年内，提高CGT疗效，扩大用于开发细胞疗法的技术，使患者的细胞存活率至少达到75%。

20年内，扩大CGT生产规模，并将其生产成本降低10倍。

2、先进的基因编辑技术

5年内，提高基因编辑效率；进一步开发用于临床的基因编辑系统，以便在几乎没有副作用的情况下，治愈10种已知遗传疾病。

20年内，加强生物制造生态系统；每年至少生产500万剂量的治疗性基因编辑系统。


02

全球市场：

热门赛道拥挤，TOP药企尝试“调转方向”

据报道，全球首款CGT疗法诞生于中国，是来自深圳赛百诺公司于2004年获批的产品Gendicine；截止2023年Q1，全球已有107款CGT疗法获批上市。

*** 包括：61款细胞疗法（非转基因）、24款基因疗法（含转基因细胞疗法，如CAR-T）、22款RNA疗法（包括mRNA疫苗）。

而CGT开始大规模被大众所熟知并热议，经历了两个时期：

时期一：2017年，全球第一款CAR-T产品获得美国FDA批准上市，血液肿瘤不再是绝症，成为可被治愈或长期可控的慢性疾病。

*** 2021年，中国首例CAR-T治疗的淋巴癌患者在上海瑞金医院出院，体内癌细胞完全清零。

时期二：2020年，mRNA新冠疫苗“横空出世”，辉瑞借此一举重回全球药企TOP1（2022年营收破千亿美元）。

伴随着这两大时期，全球药企都开始纷纷布局这些细分领域。截止2023年6月：

全球有8款自体CAR-T疗法上市（来自：诺华1款、吉利德2款、BMS 2款、传奇生物/强生1款、复星凯特1款、药明巨诺1款）。

全球有3款mRNA新冠疫苗上市（来自：辉瑞/BioNTech1款、Moderna1款、石药集团1款）。

然而，从2022下半年开始，由于CAR-Ts赛道拥挤以及同质化严重，mRNA在新冠领域的应用红利见底，头部药企们已经开始重新调整方向，包括：小核酸药物、mRNA疗法、mRNA+CAR-T/基因编辑、体内基因编辑、CAR-Ts自身免疫疾病治疗等。


▎GSK：进军小核酸药物

2023年4月，GSK宣布退出“转基因细胞疗法”（主要为CAR-T、TCR-T等）赛道。此后，有消息称GSK或看好寡核苷酸技术，打算进军小核酸药物领域（RNA疗法）。

小核酸药物是目前发展最成熟的CGT细分领域之一（属于RNA疗法），主要通过干扰或调节基因的表达来治疗疾病；包括寡核苷酸、小干扰RNA (siRNA)等。

其优点是具有高度的靶向性和特异性，可以用于抑制或调节特定基因的表达，从而干预疾病的发生和发展过程，尤其在癌症治疗、遗传性疾病治疗等方面。

目前全球已获批上市17款产品。

全球主要竞争者包括：Ionis、Alynlam、Sarepta等。

中国企业从2015年开始入局，且数量不多，主要包括圣诺制药、瑞博生物、腾盛博药等，处于临床早期。


▎Moderna：首个mRNA疗法用于罕见病

mRNA技术在新冠疫情告捷后，Nature预测将被更多应用于更多其他治疗及预防领域，尤其是肿瘤、罕见病。

全球主要布局企业包括：辉瑞/BioNTech、Moderna、CureVac等；

中国主要布局企业包括：艾博生物、嘉晨西海等；

2023年5月，美国基因细胞治疗学会（ASGCT）年会上，Moderna提交了在研mRNA疗法mRNA-3927用于罕见病丙酸血症（PA）I/II期临床研究中期数据。这也是mRNA疗法首次作为细胞内蛋白质替代疗法的临床试验结果公布。


▎辉瑞、Moderna、再生元：mRNA技术与CAR-Ts/基因编辑联合

mRNA技术拥有两个最为核心的部分：递送系统、编码mRNA本身；而“递送系统”正是CAR-Ts、基因编辑疗法的严重短板之一。因此，将mRNA技术与CAR-Ts/基因编辑联合或将有1+1>2的效果，尤其是体内基因编辑。

2022年，辉瑞与基因编辑头部企业Beam Therapeutics达成合作，利用其在mRNA/LNP方面的优势，共同推进肝脏、肌肉和中枢神经系统的罕见遗传疾病的体内碱基编辑疗法。

2023年2月，Moderna与Life Edit Therapeutics达成合作，开发体内mRNA基因编辑疗法。

2023年，再生元与基因编辑头部企业Intellia Therapeutics合作，其NTLA-2001使用LNP进行递送，实现转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）治疗，目前已进入1期临床，是mRNA-LNP技术+基因编辑的范例。

Intellia Therapeutics（市值40.57亿美元），2014年成立于美国，诺华是其投资者之一。

创始人是CRISPR-Cas9技术的另一发明者Jennifer Doudna。

6月14日，其“体内基因编辑”疗法针对遗传性血管性水肿（HAE）1期临床数据，显示使发作率降低95%。


▎礼来、诺华：布局体内基因编辑

礼来近来似乎大力加码体内体内基因编辑管线。

2023年5月，以总计超15亿美元，与基因编辑公司Scribe Therapeutics达成合作，共同开发针对特定神经和神经肌肉疾病的“体内基因编辑疗法”。

2023年6月，以总计超5亿美元，与Verve Therapeutics合作，重点推进Verve针对脂蛋白 (a)的临床前“体内基因编辑疗法”。

Verve Therapeutics（市值11.2亿美元），2018年成立于美国。

拥有mRNA单碱基编辑技术，通过RNA进行基因组单个碱基水平上精确有效的编辑，不会在DNA中造成双链断裂。

2022年7月，其管线VERVE-101成为全球首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。

2022年6月，诺华与Precision BioSciences公司合作开发体内基因编辑疗法。

Precision Biosciences，2006年成立于美国，是ARCUS基因组编辑技术发明者。

利用这一专有技术，开发项目主要包括：用于治疗血红蛋白病的体内基因组编辑项目，用于治疗癌症的同种异体CAR-T项目。

有业内人士表示，想要实现基因编辑临床治疗的下一阶段转变，“新的递送技术”至关重要。

目前的递送手段，如脂质体纳米颗粒（LNP）、病毒类载体都不尽完美，在组织嗜性、免疫原性或长期效果等方面存在着不足。未来谁先突破这一技术或将成为该领域引领者。


▎诺华、AZ：加码CAR-Ts在自身免疫疾病领域

2023年5月底，诺华表示，未来其CAR-Ts管线针对自身免疫疾病的疗法将优先于肿瘤。

6月，阿斯利康宣布与Quell Therapeutics（一家专注于工程Treg细胞疗法的生物技术公司）达成协议，以开发多种CAR-Treg细胞疗法，或用于1型糖尿病 (T1D)和炎症性肠病(IBD)的治疗。

CAR-Treg（嵌合抗原受体调节性T细胞）和CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）是两种不同类型的细胞治疗方法，它们在细胞来源、功能和应用领域上存在区别。

CAR-Treg细胞：研究主要集中在治疗自身免疫性疾病和移植排斥反应。通过引入CAR-Treg细胞，可以增强免疫调节功能，抑制异常免疫反应和炎症，改善自身免疫性疾病的症状和移植的结果。

而从“肿瘤治疗”转向“自身免疫疾病治疗”或将成为CAR-Ts新的“主流方向”。


03

中国市场：

“自体CAR-T”仍是主流，最新技术尚处临床早期

在获批了全球第一款CGT产品后，中国企业似乎未能将这一“优势”继续壮大。目前全球已获批的107款CGT产品里，中国上市的仅占不到10%。

1、中国药监局最新监管文件仍“聚焦”自体CAR-T

当美国政府大力加码基因编辑时，中国药监局刚刚开始关注自体CAR-T。

6月26日，国家药监局药审中心发布了《关于公开征求〈自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）〉意见的通知》。中国监管机构认识到了CGT产品的特殊性，并针对性的制定了多部政策或指导原则，以更好适应商业化需求。

从监管层面针对CGT疗法做调整固然很好，但似乎“没赶上”全球最新技术？

目前CAR-Ts赛道还有最大两个问题未得到根本解决，因此很难有重大突破：

①、适应人群很窄、不能治疗实体瘤（实体瘤临床研究大多停留在II期以前）；

②、目前上市的都是自体CAR-T，无法规模量产（通用型CAR-T临床研究进展最快的仅到II期）；

2、企业临床研发“扎推”CAR-Ts

作为CGT全球“第二大战场”，目前有80多个CGT国际临床研究中心在中国注册。但是CAR-Ts扎堆现象仍是最大问题。

中国CGT在研疗法约占全球约1/3（仅次于美国，排第二）。其中很大一部分仍在最拥挤的CAR-Ts赛道。

CAR-Ts赛道有超过500项临床研究来自中国企业（占比超55%）。

而在全球TOP药企已经“转向”的小核酸药物、mRNA疗法、mRNA+CAR-T/基因编辑、基因编辑领域，国内企业大多处于临床早期。

比如

小核酸药物：中国企业不多，主要为瑞博生物，腾盛博药、圣诺制药。

mRNA多元化疫苗：中国企业临床后期项目仍主要是新冠疫苗领域。其他都在临床早期，包括：斯微生物、嘉晨西海的mRNA肿瘤疫苗在临床I期。

mRNA疗法：中国企业进度处于前列的是嘉晨西海、嘉和生物与艾博生物。

mRNA与CAR-Ts/基因编辑联合：中国企业在这一领域布局的包括远泰生物、优卡迪、济因生物、先博生物等。

基因编辑：国内整体还尚处于临床早期及临床前阶段，但布局企业已超15家，其中进展最快的是博雅辑因。

可喜的是，中国科研积累正在加速相关产业进程。

截止2022年底，本土生物研究机构已经申请了3000多项与细胞和基因疗法相关专利。

中国头部创新药企也已布局CGT领域。

比如，百济神州与Shoreline等合作开发mRNA疗法和NK细胞疗法；君实生物自建小核酸药物研发平台、与嘉晨西海合作mRNA疗法；信达生物与驯鹿医疗合作开发CAR-T等。未来或许有更多与全球接轨的CGT技术布局。

此外，一个值得关注的风向是，2023年5月，Moderna在中国上海注册了一家名为美德纳（中国）生物科技有限公司的子公司，注册资本1亿美元。或将成为全球CGT头部企业在中国本土化布局的风向标。

延续了2022年的热度，2023Q1，在并不景气的市场上，CGT投资热度依然未减：CGT项目占比约19.3%（仅次于小分子、CXO），且单笔融资金额普遍超10亿元。

然而，无论是CAR-Ts，还是mRNA技术，中国企业布局方向似乎都慢一拍，需要更多有战略眼光的入局者。