6月23日，Sarepta Therapeutics公司宣布，其与罗氏联合开发的基因疗法Elevidys获得美国FDA批准上市，成为首个用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者的一次性基因疗法。Elevidys定价为320万美元。 

6月23日，Sarepta Therapeutics公司宣布，美国FDA加速批准其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法ELEVIDYS上市，这是一种基于腺相关病毒的基因疗法，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。这是目前首款及唯一一款DMD基因疗法。

杜氏肌营养不良 (duchenne muscular dystrophy, DMD) 是一种X连锁隐性遗传的肌肉变性疾病，活产男婴发病率为1/3500，女性多为致病基因携带者，发病者罕见，且症状较轻。

在男患中症状较重，DMD发病年龄偏小,起病隐蔽，病程长，2-5岁患者全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大，走路呈现鸭步态、易摔跤、上下楼梯难，10岁左右因肌无力症状渐进性发展而不能行走，20岁左右会患心力衰竭或坠积性肺炎等消耗性疾病｡目前该病发病机制尚未阐明且暂无有效治疗方法｡

Elevidys是一种重组基因疗法，旨在将一种能导致产生Elevidys微肌萎缩蛋白的基因导入体内，这是一种被缩短的蛋白（与正常肌肉细胞中的427 kDa肌萎缩蛋白相比，Elevidys微肌萎缩蛋白只有138 kDa），其中包含了正常肌肉细胞中存在的肌萎缩蛋白的选定结构域。

据悉，Elevidys的定价为320万美元（史上第二贵基因治疗产品），患者只需要注射一次，以单次静脉注射的形式给药。

美国食品药品监督管理局认为，根据所递交的数据，Elevidys微抗肌萎缩蛋白的表达（替代终点）的增加，可合理地用以预测4-5岁DMD患者的临床获益。这些患者体内没有显著抗AAVrh74载体的抗体滴度或带有其他禁忌症。 


一针320万美元！这款新药今年仅59人能用上

尽管获得了批准，但目前Elevidys仍是一款有争议的产品，这也体现了近年来FDA审评在平衡“药物确切疗效”和“患者紧迫需求”间的左右摇摆。

6月22日，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法Elevidys，适用范围为4岁和5岁患儿。

Elevidys是一种基因替代疗法，由Sarepta Therapeutics公司和罗氏（Roche）联合开发，通过将正常的基因输注到患者体内，该疗法帮助患儿持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，初步定价约为320万美元一针，是史上第二贵的基因治疗产品。

高昂价格的背后，Elevidys的确切临床获益尚未确定，此次获批很大程度上考虑了DMD患者紧迫且尚未满足的医疗需求。公司此前在FDA的一份会议简报中指出，加速批准能让Elevidys的使用提前一年，而每年会有400名患儿因疾病进展而瘫痪，另有400名患儿死亡。

经过详尽考虑，FDA最终给出了积极的结果。但作为批准附带条件，公司需尽快完成另一项临床研究。对最终试验数据再次审查后，FDA会考虑是否采取行动，比如修改适应症或撤回批准。


一次性基因替代疗法

据统计，全球范围内每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。中国是杜氏肌营养不良症患病人数最高的国家之一，每年有400～500例患儿出生，累计患者高达7～8万人。

DMD是一种致命的、多发于男性的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，由于患者体内抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变或缺失，无法产生相应蛋白维持骨骼肌及其他组织细胞膜的稳定性，导致肌肉组织萎缩或变性，最终由于呼吸与或心脏衰竭之故，寿命通常不超过40岁。

在Elevidys获批前，全球有4款治疗DMD的“外显子跳跃”疗法，其中3款都来自Sarepta这家公司。这些疗法能帮助患者产生部分功能性的抗肌萎缩蛋白，减轻肌肉的无力和退化，但临床疗效都并不理想，且仅能针对约10%特定突变的患者，定期注射给药，每年费用接近100万美元。

相比之下，Elevidys作为一种基因替代疗法，目标是实现一次性给药，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的何处，都能从根本上替代有缺陷的基因。2019年，罗氏与Sarepta签署了一项28.5亿美元的许可协议，获得了Elevidys在美国境外的商业权，Sarepta则负责临床研发。

根据FDA披露的信息，本次获批主要基于两项临床实验数据。第一项研究只有4名参与者，在单剂量治疗三年后，四位患儿的运动功能和行走能力得到改善。第二项随机对照研究则纳入了41名患儿，2年的随访后发现4-5岁治疗组患儿体内，相应的抗肌萎缩蛋白表达增加。

Elevidys同样获得了FDA审评的快速通道，这种方式能让药物根据早期的临床结果启动获批程序。2023年4月，医生和患者家长在一次公开会议上敦促该疗法尽快获批，并分享了患儿跑步、骑自行车、进行体育运动的视频，他们将这些归功于该疗法。

“Elevidys的获批是DMD治疗史上的里程碑。”Sarepta首席执行官Doug Ingram在一份声明中表示，如果能在此后的试验中进一步验证临床疗效，公司将迅速采取行动递交补充材料，扩大Elevidys的使用范围。


320万美元与不确定的疗效

尽管获得了批准，但目前Elevidys仍是一款具有争议的产品，这也体现了近年来FDA审评在平衡“药物确切疗效”和“患者紧迫需求”间的左右摇摆。

类似的争议性批准包括去年9月，FDA批准了治疗渐冻症的新药AMX0035。AMX0035仅在临床数据上显示出微弱获益，甚至被认为无法在真实世界中被观测到，但因为渐冻症几乎无药可用，FDA最终批准了这一产品。

更早前，2021年6月FDA在一片质疑声中批准了18年来首个阿尔茨海默病新药Aduhelm。Aduhelm的临床试验仅从生物学标志物层面观察到效果，现实层面的疾病改善证据不足，最后尽管获批上市，却被排除在国家医保计划外，商业化道路宣告失败。

Elevidys的批准同样是基于替代终点，通过观察相应的生物标志物是否有所改善，替代验证患者是否真正得到临床获益。在今年5月的讨论会上，FDA顾问仅以8:6的微弱优势支持Elevidys批准，反对者认为临床试验未能体现出治疗组患儿在运动指标上有明显改善。

尽管快速通道保留了FDA之后撤回药物上市的权利，但由于繁琐的流程等原因，目前FDA极少通过该权力来撤回那些未能兑现早期承诺的药物。业内人士分析，这一流程还将使得FDA不得不承受患者群体的施压，因此导致的“弹性标准”将严重影响药物获批中的科学权威性。

但从定价来看，Sarepta已经做好了认定Elevidys最终有效的准备。Elevidys的一次性治疗费用为 320 万美元，略低于去年血友病基因疗法的350万美元。分析人士指出，天价并非完全基于药物的研发成本，与其他基因疗法一样，Elevidys的价格建立在认定其带来的益处将持续多年，能为社会节约更多的疾病负担支出。

包括对患者进行社会支持、疾病护理、使用其他药物等，Sarepta表示Elevidys 的价格在500万至1300 万美元之间都将具有社会成本效益，320万美元已经是出于“保守考虑”。

与美国的大多数药物一样，Elevidys的费用预计主要由保险公司支付，包括商保和政府保险。Sarepta推测，由于符合适应症的患者数量极少，保险公司不会在支付上设置过多障碍。

目前，公司还在进行一项针对126名患者的临床试验，这将决定Elevidys是否能最终扩大患者年龄群体，同时避免遭遇退市，或经历和Aduhelm一样失败商业化道路的命运，相关数据预计在今年12月出炉。

同样在等待结果的还有患儿家庭，目前的保险支付仅针对4至5岁儿童，一些家庭不得不在孩子6岁生日前与疾病进行艰难的赛跑。据外媒报道，资深分析师预测，Elevidys在Sarepta公司2023财年中，仅能用于 59 名患者，销售额约为1.17亿美元。而若最终被证明能在更广泛的患者中使用，该药的年销售额将达到40 亿美元以上。