Jennifer A. Doudna（詹妮弗·杜德纳），生于1964年，美国著名生物学家、加州大学伯克利分校的化学和分子生物学与细胞生物学教授。2012年她与同事合作发文介绍了一种称为CRISPR/Cas9的基因组编辑技术，时至今日这种技术已经风靡全球。

2020年10月7日，Jennifer Anne Doudna和法国微生物学家Emmanuelle Charpentier因发明了CRISPR/Cas9基因编辑技术而获得2020年诺贝尔化学奖（“理综奖”），两人将平分1000万瑞典克朗（约760万人民币）奖金。

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图1 Jennifer Anne Doudna（图源：加州大学伯克利分校官网）

遗憾的是，即使Jennifer Anne Doudna获得了诺贝尔化学奖，但根据近日美国专利商标局的裁定，CRISPR/Cas9基因编辑技术的专利属于哈佛和麻省理工学院，而并不是加州大学伯克利分校。这意味着，在围绕CRISPR/Cas9基因编辑技术数年时间的专利之战中，加州大学伯克利分校还是败诉了。

根据这一裁决，加州大学伯克利分校不再具有CRISPR/Cas9基因编辑技术的专利。对此，纽约法学院法律与技术创新中心法学教授Jacob Sherkow表示，“这对于加州大学是一个重大的打击，可能会损失上亿甚至是上百亿的专利许可收入。虽然此前所获得的受益都可以保留，但是未来将很难依靠这一技术获利”。

同样地，Jennifer Anne Doudna教授和加州大学伯克利分校对于这一裁决均表示不满，Doudna教授直言，“美国专利商标局今日的裁决简直让人难以置信，与全球30多个国家和诺贝尔奖委员会就到底是谁发明了包括针对人类细胞在内所有细胞类型的CRISPR-Cas9基因组工程技术做出了截然相反的决定。”


CRISPR-Cas9，诺奖背后的专利纷争

CRISPR-Cas9是继ZFN、TALENs等基因编辑技术推出后的第三代基因编辑技术，短短几年内，CRISPR-Cas9技术风靡全球，成为现有基因编辑和基因修饰里面效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的技术之一，成为当今最主流的基因编辑工具。

CRISPR-Cas系统是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌在遭到病毒入侵后，能够把病毒基因的一小段存储到自身的DNA里一个称为CRISPR的存储空间。当再次遇到病毒入侵时，细菌能够根据存写的片段识别病毒，将病毒的DNA切断而使之失效。CRISPR技术自问世以来，就一直被诺奖候选的光环所围绕。为了CRISPR的专利归属权，Doudna和Charpentier曾与华裔科学家张锋对簿公堂。但张锋却与诺奖失之交臂，令人唏嘘。

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图2 华裔科学家张锋（来源：MIT）

2012年8月，Jennifer Anne Doudna教授和Emmanulle Charpentier教授率先发表论文，证实细菌来源的CRISPR系统可以切割目的DNA，用于基因编辑。7个月后的2013年2月，张锋发表论文，成功改造CRISPR系统，实现了在哺乳动物细胞（包括人类细胞）中的基因组编辑。

因为Jennifer Anne Doudna教授团队最初的论文中并未提及CRISPR系统可用于真核细胞，美国专利商标局于2014年授予了张锋团队CRISPR系统应用于真核细胞的专利。这也为日后的专利之争埋下了伏笔。2016年Jennifer Anne Doudna教授团队向美国联邦法院提起上诉，但被法院驳回。此后团队继续申诉，专利审判和上诉委员会（PTAB）再次介入，PTAB将谁先在真核细胞中成功证明CRISPR有效作为关键证据，因此给予了张锋团队优先权。


到底谁应该获得CRISPR基因编辑专利？

Jennifer Anne Doudna教授团队的诉求其实很好理解，毕竟CRISPR基因编辑技术是自己团队率先发明的，那么有关CRISPR基因编辑技术的所有专利也都必须属于这项技术的原始创造者，整个团队所有。因此，加州大学伯克利分校多年来一直在争取CRISPR基因编辑技术专利。

然而，在Sherkow教授看来，美国专利法和诺贝尔奖的评判标准是有明显差异的，“专利法的标准其实并不唯一，发明者头脑中明确的想法以及将发明付诸实践的方案等等都可以作为专利。而诺贝尔奖的评价标准主要是谁先获得了成功，或率先对该理论做出重大贡献。”

因此，虽然包括Doudna教授在内的一系列研究人员声称CRISPR基因编辑技术属于他们的团队，但是专利审判和上诉委员会一致认为，Doudna教授团队没能证明CRISPR基因编辑技术在真核细胞中起作用，也就是说Doudna教授团队最初是没有这一想法的。

事实上，在过去的历史中，很多重要的发明，其专利并不属于原始创造者。例如，重组DNA、磁共振成像以及人类胚胎干细胞技术等，相关发明者均获得了诺贝尔奖，但是并没有获得发明专利。而关于CRISPR基因编辑技术专利的归属也早已有了定论，早在2017年的时候，美国专利商标局就认定双方的权利要求不存在冲突，结束了最初的法律纠纷。对于张锋教授所在的Broad研究所，可获得CRISPR基因编辑技术在真核细胞中应用的专利。

2020年，专利委员会做出了不同的裁决，认定二者存在实际利益冲突。最终，在听取了辩论并审查了实验数据后，美国专利商标局于宣布，CRISPR基因编辑技术在真核细胞中应用的专利还是属于张锋和Broad研究所。

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图3 MIT校园一角

Sherkow教授表示，“张锋并不是第一个想要使用CRISPR基因编辑技术的人，然而他是第一个让CRISPR基因编辑技术在真核细胞中发挥作用的人。至少在这个专利上，他的作用是决定性的。”

当然，加州大学伯克利分校专利纠纷败诉，不仅仅无法再通过CRISPR基因编辑技术专利授权获取收入，甚至还需要为CRISPR基因编辑技术在真核细胞内的应用付费。例如，伯克利下属的Caribou Biosciences和波士顿的Intellia Therapeutics以及CRISPR Therapeutics公司，它们旨在使用CRISPR创造治疗方法。无一例外，这些公司使用的都是加州大学伯克利分校的技术授权。

因此，在美国专利商标局今日的裁决生效后，他们将无法继续使用这一技术，必须与Broad研究所谈判签订新的授权协议。由于这些企业在之前的临床试验中取得了突破，此时的专利授权费预计也会水涨船高。


参考资料：

[1]https://www.mercurynews.com/2022/02/28/uc-berkeley-loses-crispr-gene-editing-patent-case/