衰老是一个复杂的生物过程，伴随着基因表达和突变负荷的变化。衰老不仅会影响后代的健康，还会影响进化。当生殖器官老化时，它们可能会将更多的新生突变传递给后代。在包括人类在内的许多物种中，大多数新突变都是从父亲的种系遗传而来的，遗传的突变数量随着父亲年龄的增加而增加。然而，这一有据可查的趋势背后的机制长期以来一直是个谜。

2023 年 1 月 12 日，洛克菲勒大学的研究团队发表在 Nature Ecology & Evolution 杂志上的一项新研究 Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline，利用果蝇模型，解释了为什么年长的雄性更有可能给后代传递更多的基因突变。

研究发现，在精原细胞产生精子的过程中，突变在年轻和年老的果蝇中都很常见，而年老的果蝇中更多。更重要的是，这些突变在年轻的果蝇中会被身体中的基因组修复机制去除，而老年果蝇在精子发生过程中去除突变的能力较差，这可能有助于揭示人类遗传性疾病的风险。

图片来源：Nature Ecology & Evolution

Li Zhao 实验室的研究人员在年轻果蝇和年老果蝇中研究了生殖细胞产生精子过程中发生的突变。他们发现突变在年轻和老年果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始就在老年果蝇中更多，这也与我们的普遍认知相一致。然而，许多突变在年轻果蝇的精子发生过程中似乎被身体的基因组修复机制去除，但它们在年老果蝇的睾丸中无法修复。

睾丸的基因表达数量是所有哺乳动物器官中最高的。在精子发生中，高度表达的基因往往比那些非高表达的基因具有更少的突变。这听起来有悖常理，但它是有道理的：一种解释为什么睾丸表达这么多基因的理论认为，这可能是一种基因组监测机制，是一种揭示然后清除有问题的突变的方法。

「我们试图测试在老年果蝇中的突变修复是否效率较低，或者老年果蝇只是在一开始存在更多的突变。」该论文的第一作者 Evan Witt 说，「我们的结果表明，实际上是两者兼而有之。在精子发生的每个阶段，老年果蝇中每个 RNA 分子的突变都比年轻果蝇多。」

进化遗传学和基因组学实验室的科学家们对大约 300 只果蝇睾丸进行了单细胞 RNA 测序，其中大约一半是年轻果蝇（48 小时），一半是老年果蝇（25 天）。为了探索检测到的突变是体细胞突变，还是从果蝇的父母遗传而来的，或者是在果蝇本身的生殖细胞中产生，他们还对每只果蝇的体细胞组织进行了基因组测序（DNA 测序）。

图片来源：Nature Ecology & Evolution

他们从单细胞 RNA 测序推断基因组突变，然后将它们与基因组数据进行比较，使研究人员能够将突变与它们发生的细胞类型相匹配。「这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为你可以在整个精子发生过程中跟踪它们，」研究人员 Witt 说，「如果这种突变不存在于同一只果蝇体细胞的 DNA 中，我们知道这是一种从头突变。」

研究发现，来自老年果蝇和年轻果蝇的早期生殖细胞以相似的突变负荷进入精子发生，突变负荷是突变与修复之间的平衡。但在老年果蝇的精子发生过程中，去除突变的能力较差。

图片来源：Nature Ecology & Evolution

研究数据显示，老年果蝇和年轻果蝇具有明显的突变偏差。在老年果蝇的生殖细胞中，许多类别的基因在减数分裂后呈现出表达的增加。在整个精子发生过程中，研究人员观察到来自老年果蝇的生殖细胞比来自年轻果蝇的类似细胞有更多的 RNA 分子突变。这一发现为男性生殖细胞年龄依赖性突变负荷增加背后仍有争议的机制提供了新的解释。

研究人员表示，下一步的研究方向是将分析扩展到更多年龄组的果蝇中，并测试这种转录修复机制是否会发生。如果确实如此，还需要确定具体的途径，到底是什么基因真正推动了年老果蝇和年轻果蝇在突变修复方面的差异。由于果蝇具有很高的繁殖率，研究它们的突变模式可以为新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。

Witt 补充说：「目前还不知道突变程度更高的雄性种系是否比突变程度较低的雄性种系更可育或更不育。但如果人们从年迈的父亲那里继承了更多的突变，就会增加从头遗传疾病或某些类型癌症的几率。」


参考资料：

Evan Witt, Christopher B. Langer, Nicolas Svetec, Li Zhao. Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline. Nature Ecology & Evolution, 2023; DOI: 10.1038/s41559-022-01958-x