近年来，基因分型的医学进展和靶向药物使非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗迈入了精准化、个体化施治的时代。2004年，NSCLC中首次发现了EGFR突变，此后一系列随机对照临床研究持续探索了靶向治疗在NSCLC中的应用，并且确立了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在驱动基因突变阳性NSCLC诊疗中的主流地位。在肺癌领域，罕见靶点是指突变发生率<5%、为癌症驱动基因、同时有靶向药物可用的靶点。随着分子医学的深入发展，罕见基因突变如MET、RET、ALK、NTRK等靶点相继被发现，为驱动基因阳性突变的患者实现“慢病化”指明了前进的方向。


ALK基因融合

间变性淋巴瘤激酶(ALK) 基因突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因以及发生点突变等。ALK基因融合最早在淋巴瘤中发现的，2007年首次在肺癌患者中被发现。ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合是NSCLC重要的驱动基因，是肺腺癌形成和发展过程中至关重要的通路。ALK阳性可见于约5%的晚期NSCLC患者[1]，他们多有如下特征：非鳞癌、从不吸烟或曾经吸烟、年轻、女性、无EGFR或KRAS突变。从发病群体来看，ALK阳性NSCLC的发病率具有较大的随机性，疾病负担重，这部分患者预后较差，且脑转移发生率较高，总体上化疗效果并不令人满意。

ALK基因相较于肺癌的其他靶点被称为“钻石突变”。ALK抑制剂的研发和临床应用取得了较大的突破，目前针对ALK基因突变的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代。目前，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼、洛拉替尼六个ALK抑制剂均已获国内批准上市。


KRAS G12C突变

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）是人类癌症中最常见的致癌基因之一，其突变被证明是多种癌症（包括肺癌和大肠癌）的不良预后因素。KRAS突变发生率随种族的不同而不同，不同种族之间的KRAS亚型分布也有所不同。其中，KRAS G12C是其最常见的突变类型，发生在大约13％的NSCLC和1%-3％的大肠癌和其他实体癌中[2]。与从不吸烟者相比，KRAS G12C突变在有吸烟史的NSCLC患者中更为常见，且通常具有更高的肿瘤突变负荷。基础科学研究表明，KRAS G12C突变中存在能够被共价抑制剂结合的“口袋”，这一突破发现推动了靶向KRAS G12C突变的药物研发[3]。

Sotorasib(AMG510，索托拉西布)是首个用于携带KRAS G12C突变NSCLC的KRAS G12C抑制剂，Adagrasib（MRTX849，阿达格拉西布）后续也紧接着被获批上市。其他高选择性KRAS G12C抑制剂正处于临床研究中，如JDQ443等。


MET 14外显子跳跃突变

MET是近年新兴的具有靶向价值的致癌驱动基因。MET基因异常表现形式主要有：MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET激酶域突变和MET融合和MET蛋白过表达。其中，MET14号外显子跳跃突变是NSCLC的独立致癌驱动因素，是预后不良的独立预测指标，总体发生率约为3%[4]。MET 14外显子跳跃突变通常不与EGFR、ALK、ROS1等常见驱动基因突变同时存在，其常见于老年、晚期疾病、女性、无吸烟史者或肺腺癌患者。并且患者的恶性程度高、预后较差,对化疗和免疫治疗不敏感。此外，肺肉瘤样癌（PSC）患者是此类异常发生率最高的人群，发生率可高达31.8%。

目前，作用于MET 14号外显子跳跃突变的靶向药物主要有单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其中，新型小分子选择性的Ⅰb型MET-TKI赛沃替尼已于2021年6月在国内获批，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是首个获批MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物。此外，当前针对该突变尚有国外获批的Capmatinib(卡马替尼)、Tepotinib(特泊替尼)及国产1类新药谷美替尼获批。谷美替尼是一款针对MET的口服靶向药物。临床前研究中，该药物可导致携带MET 14号外显子跳跃突变的PDX及CDX模型肿瘤缩小且具有较好的安全性。最终，基于一项单臂、开放、国际多中心的2期研究（GLORY研究）结果，该药于2023年3月7日正式获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，成为国内首个获批全线治疗MET 14号外显子跳跃突变的MET1抑制剂[5]。谷美替尼为MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者提供了新的治疗选择，同时也有助于解决药物的可及性问题。


EGFR 20外显子插入突变

EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）是一种罕见突变，约占NSCLC患者1%-2%，占所有EGFR突变NSCLC患者10%[6]。缺少EGFR外显子21 L858R突变和外显子19缺失突变的典型结构性变化。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFR exon 20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用[7]。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。

因此，不同于常见突变患者对TKI敏感，EGFR exon 20ins患者对早期TKI表现为原发耐药。尽管目前EGFR exon 20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但研究者探索的脚步从未停止，Amivantamab和Mobocertinib已获得FDA批准，作为化疗失败后的二线治疗方案，但其后续临床获益及耐药机制有待进一步明确。


RET融合突变

RET基因编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的单通道跨膜糖蛋白受体。RET是“转染过程中重排”的缩写，RET突变在NSCLC中约占1%-2%，属于较为罕见的突变。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后会导致RET基因的激活，其中KIF5B是最主要的融合基因[8]。RET突变具有较强的排他性，能够独立驱动NSCLC的发病，很少与EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驱动基因同时存在。在肺癌中，RET融合突变更常见于无吸烟史、年轻的患者，致病类型主要为腺癌，其特点为原发病灶直径较小（通常＜3 cm）等。

高选择性RET抑制剂问世之前，RET融合阳性NSCLC可在含铂类的双药化疗方案、非选择性的多激酶抑制剂如卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿来替尼等中获益。随着塞普替尼和普拉替尼在中国的上市，RET基因融合阳性局部晚期或转移性NSCLC患者式进入了精准治疗新时代。


ROS1融合突变

ROS1基因是在鸟肉瘤病毒中发现的一种具有独特致癌作用的病毒原癌基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1作为众多细胞表面受体中的重要一员，参与了包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）， PI3K-AKT-mTOR在内的多个信号通路的激活。若ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。ROS1融合一般是染色体内或染色体间异常重排的结果，在成人恶性胶质瘤中，ROS1融合主要是染色体6q微缺失，而在大多数NSCLC中，ROS1融合是由染色体间易位引起，其发生频率约为1%-2%。在NSCLC中，ROS1融合主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中，肺鳞癌和大细胞癌中ROS1融合相对罕见。通常情况下，ROS1融合具有排他性，不与其他驱动基因共存。当前研究发现，与ROS1发生融合的伴侣基因至少有55种，在中国人群中，90%的融合突变为3’-ROS1融合[9]。

研究显示，ROS1抑制剂在ROS1阳性晚期NSCLC患者中有明显的临床疗效，总体缓解率达到72%。克唑替尼是首个专门针对ROS1阳性NSCLC患者的ROS1抑制剂，其他还包括恩曲替尼、洛拉替尼、色瑞替尼、布格替尼、卡博替尼等。


NTRK1/2/3

神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码原肌凝蛋白受体激酶（TRK）家族受体蛋白TRKA、TRKB和TRKC，统称为TRK家族蛋白。TRK基因融合突变属于一种染色体重排，NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）可与其他不相关基因融合，产生构象激活的异常TRK融合蛋白，持续过度激活细胞信号传导通路的下游，无论肿瘤的原发部位如何，TRK融合蛋白均能促进肿瘤的扩散和生长。NTRK融合见于高达1% 的实体瘤和0.2% 的NSCLC[10]。高选择性的小分子抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼等均获FDA批准用于NSCLC的治疗。


小结

虽然罕见靶点突变的发生概率很低，但由于我国肺癌人群基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。因此，针对NSCLC罕见靶点诊治的临床需求亟待解决。随着基础研究分子生物学发展和新靶点、新药物的开发，越来越多的靶向药物用于临床，且靶向药物治疗逐渐贯穿肺癌的整个治疗过程，包括晚期治疗、局部晚期同步放化疗后的巩固治疗以及围手术期的辅助治疗。靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式，助力NSCLC罕见突变患者获得长期生存。


参考文献

1.Duma, N., R. Santana-Davila, and J.R. Molina, Non&#x2013;Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clinic Proceedings, 2019. 94(8): p. 1623-1640.

2.Hong, D.S., et al., KRAS(G12C) Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med, 2020. 383(13): p. 1207-1217.

3.Ostrem, J.M., et al., K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature, 2013. 503(7477): p. 548-51.

4.Recondo, G., et al., Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov, 2020. 10(7): p. 922-934.

5.Yu, Y., et al., Gumarontinib in patients with non-small-cell lung cancer harbouring <em>MET</em> exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial. eClinicalMedicine, 2023. 59.

6.Oxnard, G.R., et al., Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol, 2013. 8(2): p. 179-84.

7.Vasconcelos, P., et al., Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations. JTO Clin Res Rep, 2021. 2(3).

8.Drilon, A., et al., Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(9): p. 813-824.

9.Yu, Z.Q., et al., ROS1-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): biology, diagnostics, therapeutics and resistance. J Drug Target, 2022. 30(8): p. 845-857.

10.Farago, A.F., et al., Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precis Oncol, 2018. 2018.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考