全球规模最大的灵长类基因组计划我们问了发起人一些问题

编辑:中国基因网发布于:基因研究2023-06-175235

小时候，我们通过一个简单的命题理解生命演化：人和猴子有共同的祖先。然而，灵长类动物却像人类“最熟悉的陌生人”，隔着城市、森林、动物园的玻璃窗，我们对这些“近亲”的了解并不深刻。

本月初，国际顶级期刊《科学》以研究专刊的形式在线发表了8篇论文，其旗下期刊《科学进展》以及《自然-生态演化》等知名学术期刊在线发表3篇论文，共同报道了一项国际大科学研究项目“灵长类基因组计划”取得的重要进展。

《科学》专刊封面。受访者提供。

这是迄今为止全球规模最大、物种最全的灵长类比较基因组学研究，由中国科学院昆明动物研究所和浙江大学生命演化研究中心2018年牵头发起，共有来自中、美、德、英等国的100多位科学家参与其中。该计划的目标，是分三个阶段绘制出地球上已知520多种灵长类动物的基因图谱。

翻开这期专刊，仿佛让人找回了儿时读“十万个为什么”的好奇，又不禁使人陷入关于人类命运“终极之问”的思考中。

我们采访了“灵长类基因组计划”发起人之一，良渚实验室、浙江大学生命演化研究中心讲席教授张国捷，向他提出了一个问题：从灵长类身上，人类究竟能获得哪些启示？

张国捷在标本库，身边标本为红毛猩猩骨架。受访者提供。

2%的差异，决定你我何以为“人”

“基因组计划”并不是一个新鲜的词汇。早在1990年，各国科学家就联合启动了被誉为生命科学的“登月计划”的人类基因组计划，2001年发布了首张人类基因组工作草图。携带人类自身生、老、病、死遗传信息的基因密码，科学家早已全面破译。

我们为什么还要把目光投向灵长类动物？

“人的基因组上继承了很多在演化历史中形成的印记。”张国捷说，灵长类经历了6500多万年的演化，在他们的基因中，其实蕴藏着一部人类的进化史，有着对生命现象本质规律的解释。

作为一名演化生物学者，张国捷经常会面对学生和媒体提出这样一个问题：“演化生物学有什么用？”他曾在一篇文章中提到，长期以来，生命科学以研究功能和机制为主导，比如分子生物学，告诉我们哪些基因、细胞、神经环路，在何种特定环境下起作用，但这些都只是解析了生物学现象“如何发生”的近因。

然而，理解生命现象“为什么发生”，其实和回答“如何发生”同样重要。

希腊古城德尔斐的阿波罗神庙上刻有一句箴言：“认识你自己。” 哲学的基本问题之一是“人从哪里来”。对灵长类的研究，一个重要意义就在于回应一个颇具哲学性的思考——人为何之所以为人？

张国捷告诉记者，人类和黑猩猩的基因序列的相似度很高，差异只有2%左右，它决定了人类和黑猩猩之间的根本区别。要探究这种差异是怎样形成的，需要纳入其他灵长类物种的基因信息进行比对，倒推回几千万年前，去发现在物种树生长、分岔的过程中，究竟在哪些时刻，“铺垫”了哪些决定性的变化。

灵长目演化树，灵长类图片由Stephen D. Nash绘制。张国捷课题组和昆明动物所吴东东课题组合作提供。

在专刊的旗舰论文中，合作团队构建了一张精细的现生灵长类全基因组演化树。他们推断出，所有灵长类的最近共同祖先出现在大约6829万到6495万年前，非常接近白垩纪末期的大灭绝事件。这意味着灵长类动物的演化可能受到了物种大灭绝事件的影响。

张国捷表示，过去根据局部基因数据构建出的演化树存在不同的“版本”，这次，合作团队在已有工作的基础上纳入了27个新的高质量基因组数据，厘清了许多生物之间遗传关系的争议，反映了更为全面、准确的物种进化过程。

“通过基因组信息比较，我们对许多过去已知的演化现象作出了遗传学解释。”张国捷说。

比如，我们知道人类和猿类在进化的过程中失去了尾巴，新的研究发现，这可能是由于在人猿共同的祖先中，编号KIAA1217的基因调控区域发生了突变导致的。我们也知道人类的智力与脑容量的增大密切相关，研究揭示出，一些基因在几个重要演化节点受到了强烈的正选择，同时，调控基因表达的非编码区域也经历了加速演化，二者共同促进了大脑发展为更发达的形态。

灵长类物种脑容量演化历程以及此过程中基因组上的变化。张国捷课题组和吴东东课题组合作提供。

“演化视角正是通过一个基本的自然选择学说的原理，将各种千奇百怪的物种以及多姿多彩的生物学现象构建起联系，从演变和动态的时间理解生命现象的基本规律。” 张国捷说。

正是这每一个微小的基因突变，在时间的长河中累积，造就了今天人类与黑猩猩间那2%的本质不同。

“近亲”的基因，帮助人类应对未来

从生物演化的角度揭示我们的过去，也是为了帮助人类更好地应对未来。

2022年，诺贝尔生理学或医学奖被授予了瑞典科学家斯万特·帕博。帕博研究的是已灭绝古人类的基因组，但这不仅是一个“历史”问题。疫情期间，帕博参与的另一项研究发现，从尼安德特人那里遗传的大约50kb长度的基因组片段，加重了新冠发展为重症的风险，这种风险在南亚和欧洲人群中最高。

2022年4月在喀麦隆国家公园里拍摄的黑猩猩。新华社图片。

有一种理论认为，疾病是进化的副产物。通过研究非人灵长类的基因，推算它们的祖先进化的过程中基因发生了哪些改变，就可能反推出疾病的起源，对疾病的发病机制有一些新的认识。

在本次研究中，美国因美纳（Illumina）人工智能实验室牵头的合作团队利用采集到的灵长类动物基因数据集，训练了一个名为Primate AI-3D的人工智能神经网络，为解释人类基因变异的致病性找到了新方法。

记者不禁疑惑，灵长类的基因为何能用来排查人类的疾病？

“自然选择倾向于淘汰掉导致严重疾病的基因。”张国捷解释，根据这个原则，研究者可以对基因变异进行“打分”，如果人类基因变异的位点也频繁出现在其他灵长类物种中，那么它大概率不会导致严重的疾病，同理，如果这个变异是过去就发生且长期存在的，对于现代人类来说，它也不太可能会造成威胁。

他进一步解释，之所以要向灵长类“取经”，是因为仅通过人类的基因数据研究遗传变异的致病性，存在着一些局限。

“变异现象广泛存在于每个人身上，但罕见病的发病率只有万分之一，样本量非常小，这将让关联性分析变得十分困难。此外，目前罕见病的遗传研究大多集中在欧美人群或是其他特定人群，得出的结论可能具有族群特异性，缺少普适价值。”

相比之下，从灵长类基因数据中挖掘出的结论，因为反应的是人类乃至多个灵长类分支祖先的基因状态，因此可以适用于任何一个人类族群。

“非人灵长类还被广泛地用于搭建医学研究模型。”张国捷说，尤其是一些发生在人类大脑中的神经疾病，比如自闭症、阿尔茨海默症、帕金森病等，在小鼠身上是难以复现的，如果我们针对实验猴进行诱导或者基因编辑，就能构建这类疾病的动物模型，对人类来说更具有参考价值。

这次，合作团队在研究猕猴新物种的形成时也有了一个意外的发现。

本研究分析的12种猕猴的地理分布情况，猕猴图片由Stephen D. Nash绘制。受访者提供。

过去科学家认为，互为“姐妹物种”的南平顶猴和北平顶猴是东半球非人灵长类动物中唯二会感染艾滋病病毒的物种，然而更精确的演化网络揭示出，狮尾猕猴的演化关系其实和北平顶猴更为接近，它也被进一步证实为可以感染艾滋病病毒的物种。

未来，狮尾猕猴有可能成为新的艾滋病模型动物，推动药物的研制，为人类带去福音。

认识自然，本就意义非凡

这期《科学》专刊的封面，是三只相互依偎的秦岭金丝猴，两只大猴，将一只小猴环抱在怀中，金丝猴的眼神纯净、温顺，不由让人心生亲近。

被称作“高山精灵”的金丝猴，还因其独特的社会结构而令动物学家十分着迷：它们有着各自的家庭单元，就像人类社会一样，多个家庭组成“部落”，再形成更大的社群，规模可达数百只。

专刊中的一篇文章研究的就是灵长类的“社会学”。合作团队推断，寒冷的气候驱动了亚洲叶猴复杂社会的形成，这背后同样涉及神奇的遗传变化：在恶劣的气候条件下，物种需要投入更多精力抚育后代，它们的神经内分泌系统因此被重塑，与催产素、多巴胺分泌相关的基因受到强化，个体之间的依恋行为增多，变得更加温柔，社群的凝聚力也逐渐增强。