RET 抑制剂用于泛癌种

礼来拔得头筹，基石药业初步数据读出

RET 蛋白是一种膜受体酪氨酸激酶，RET 基因的突变和融合可以导致 RET 信号通路过度激活，从而导致肿瘤的发生和发展。RET 基因发生突变会引发多种肿瘤，包括 NSCLC、乳头状 TC、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜间皮瘤、胃癌、胆管癌等。

由此，有更多企业在探索 RET 抑制剂应用于泛癌种的可能性。而在该领域，礼来 Selpercatinib 拔得头筹。

今年 9 月，礼来宣布 FDA 基于 Selpercatinib 跨肿瘤总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的表，加速审批 Selpercatinib 新适应症的上市申请，目前已获批其用于治疗不限癌种的携带 RET 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。Selpercatinib 成为首款也是目前唯一一款用于不限癌种的具有 RET 基因融合的晚期或转移性实体瘤成人的 RET 抑制剂。

该项适应症的获批基于关键性全球临床试验 LIBRETTO-001 研究的数据。结果表明 Selpercatinib 在 RET 驱动的多种类型癌症患者中均表现出有临床意义的持久缓解，包括胰腺癌、结肠癌和其他需要新治疗方案的癌症。

这是一项评估塞普替尼治疗 RET 驱动型癌症患者的最大规模的全球 I/II 期临床试验。试验跨越 16 个国家、85 个地区，包括剂量递增阶段（1 期试验）和剂量扩展阶段（2 期试验）。

这项多中心、开放标签、多队列研究招募了患有局部晚期或转移性 RET 驱动的实体瘤（包括 NSCLC）患者。研究主要疗效结果为独立评审委员会（BIRC）评估的 ORR 和 DOR，预先设定的次要终点包括中枢神经系统（CNS）ORR 和 CNS DOR。

研究共纳入41 名RET 融合阳性实体瘤（包括胰腺癌、结直肠癌、唾液腺癌等）患者，其中 37 名患者 (90%) 既往接受过全身治疗。结果显示总缓解率（ORR）为 44%（95%CI，29-60），详见下图：


LIBRETTO-001 临床试验结果


对于不同肿瘤类型的疗效结果总结如下：

来自：礼来

该研究表明，在 LIBRETTO-001 试验中，Selpercatinib 对由 RET 驱动的癌症患者的多种肿瘤类型表现出具有临床意义的持久反应，包括胰腺癌、结肠癌和其他需要新治疗选择的癌症。

针对泛癌种，普拉替尼表现出的潜力也备受业内人士关注。今年 8 月，发表在《Nature Medicine》期刊上的 ARROW 研究更新数据显示普拉替尼在 RET 融合阳性的多种实体肿瘤中具有良好的治疗效果。

本次发表的内容披露了普拉替尼在胰腺癌、胆管癌、神经内分泌癌等 12 种不同 RET 融合阳性实体瘤类型的患者中的疗效和安全性数据（不包括非小细胞肺癌和甲状腺癌）。研究结果显示，在各肿瘤类型中，普拉替尼均显示出强大而持久的抗肿瘤活性，主要研究终点总缓解率（ORR）高达 57%，不过，该研究被最终纳入疗效分析的患者数据仅为 23 例。