第26届美国基因治疗与细胞治疗学会（ASGCT）年会将于2023年5月16~20日在美国洛杉矶举行。AGGCT年会是全球基因与细胞治疗领域的盛会。近日，多家新锐公司宣布将于本届大会展示其最新研究进展，涵盖了基因编辑型TIL疗法、基因替代疗法、体内RNA编辑疗法等前沿疗法，其中多项研究还入选了口头报告。在本文中，我们结合各公司已发布的新闻稿汇总部分进展，仅供读者参阅。


博雅辑因：口头报告体内RNA编辑疗法临床前数据

博雅辑因宣布，将在本次大会上以口头报告形式发布其体内RNA编辑疗法在非人灵长类（NHP）模型（包括疾病模型）中的临床前概念验证数据。这一疗法基于博雅辑因LEAPER 2.0技术开发，该技术无需引入外源蛋白、通过特殊设计的环状RNA实现RNA编辑。

来自特定NHP疾病模型的数据证明了基于LEAPER 2.0的体内RNA编辑在研疗法的临床前安全性和有效性，并展示了较好的编辑效率。LEAPER利用特殊设计的arRNA（ADAR-recruiting RNA）招募内源ADAR蛋白，以实现了对RNA的高效、精准编辑。此外，该技术无需引入外源蛋白的特性，明显降低了递送难度，并避免了相关的免疫原性等问题。博雅辑因还开发了算法以限制旁观者效应，保证了LEAPER 2.0的高特异性。


辉大基因：展示19项基因治疗和基因编辑研究成果

辉大基因宣布，将在本次大会上展示19项基因治疗和基因编辑技术平台与管线的研究进展与成果。其中，4项研究被邀请做口头报告，分别是：1）研究性基因替代疗法治疗RPE65介导的遗传性视网膜营养不良的临床前安全性评估；2）在MECP2重复综合征（MDS）和非人灵长类动物的人源化小鼠模型中进行RNA编辑治疗；3）通过体内递送迷你型dCas13X衍生的RNA碱基编辑器挽救OTOF2 Q829X突变诱导的听力损失；4）通过将腺嘌呤碱基编辑器与N-甲基尿DNA糖苷酶融合进行可编程的A-to-Y碱基编辑。

辉大基因联合创始人兼首席科学顾问杨辉博士表示，基于独有的HG-PRECISE平台，团队研发出的各种新型基因编辑工具（hfCas13X/Y, hfCas12Max, eRBE等），具有更小的尺寸、更高的效率和更高的特异性等优势。因此，公司的基因编辑疗法可以实现单个AAV高效递送，编辑效率高且脱靶低，在许多疾病的治疗上表现出较好的治疗效果、更低的治疗剂量和更少的副作用，为许多尚无药可治的疾病提供了新的治疗途径。


沙砾生物：公布下一代基因编辑型TIL产品临床前研究数据

沙砾生物宣布，将于大会上公布下一代基因编辑型肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）产品GT201的临床前研究最新进展。GT201为沙砾生物研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品，临床前研究中对比及选择了优化的结构设计，并通过为工程化TIL疗法量身定做的逆转录病毒系统，实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞上稳定表达。

据沙砾生物新闻稿介绍，GT201在体内外均表现出比传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放及更好的存续性，并可降低对IL-2的依赖性，有望克服传统TIL产品所面临的挑战，优化及提升传统TIL产品的功能和存续，同时潜在降低临床应用中IL-2使用剂量。在首个人体试验中，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增及初步临床疗效。2022年4月，GT201的临床试验申请（IND）已经获中国国家药监局（NMPA）受理。


九天生物：展示两项AAV基因治疗新药临床前研究数据

九天生物（Skyline Therapeutics）宣布，其研发的多项AAV基因治疗药物的研究成果将于大会上展示，其中包括两项新药临床前研究数据：

1）针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）单次玻璃体给药的创新基因治疗药物SKG0106眼内注射溶液：为九天生物研发的新型AAV载体、携带编码独特的抗VEGF蛋白的转基因序列。该产品通过玻璃体腔注射导入眼内，高效转导视网膜细胞以表达抗VEGF蛋白，从而特异性抑制人源VEGF。在所有临床前研究中，SKG0106展示出显著、持久的疗效，良好的局部耐受性及全身安全性。该载体的安全性也得到了长期毒理研究的充分验证。

2）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的新一代SMN1基因疗法SKG0201：一款新型的AAV介导的基因替代疗法，包含了由独特启动子调控并全面优化的人源SMN1 cDNA。载体基因组经过创新的设计和优化，旨在恢复SMN蛋白在运动神经元中的水平，在中枢神经区域实现最大的治疗效果，同时在外周组织中保持适当表达。临床前数据表明，SKG0201单次静脉注射不仅可快速、持久地恢复功能性SMN蛋白表达，而且低剂量水平下即可明显增加SMA疾病模型小鼠的体重，有效地延长其寿命。


天泽云泰：展示AAV基因替代疗法等系列创新成果

天泽云泰（Vitalgen）宣布，将于本次大会展示涵盖中枢神经系统（CNS）与眼科管线的AAV基因治疗、CRISPR基因编辑技术平台与脂质纳米粒技术平台最新进展。其中，在基于AAV载体的基因替代治疗领域，天泽云泰将展示以下研究：

1）治疗帕金森病：VGN-R09b作为重组AAV9，能递送人芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）和一种直接分布在纹状体中的神经营养因子基因序列。研究表明，纹状体内注射VGN-R09b呈剂量依赖性地改善帕金森病动物模型的运动障碍，保护多巴胺能神经元，并提高AADC活性；

2）治疗2型戈谢病：VGN-R08b是一种基于AAV的基因替代疗法，通过侧脑室注射（ICV）时转导神经元细胞及神经胶质细胞。研究表明，VGN-R08b有效地恢复了葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能丧失细胞模型的GCase活性。在2型戈谢病小鼠模型中，VGN-R08b明显改善了小鼠的活力、运动活性和运动协调性。

3）治疗结晶样视网膜变性（BCD）：VGR-R01是一种基于ssAAV8的基因替代疗法，已通过启动子筛选及BCD致病基因CYP4V2基因密码子优化进行了优化。在采用BCD患者iPSC-视网膜色素上皮（RPE）的体外药效研究中，观察到CYP4V2的强表达，且脂质积累减少，表明VGR-R01对改善RPE细胞功能有益。此外，VGR-R01给药后CYP4V2长期表达主要见于眼组织，表明VGR-R01的组织特异性递送。

4）由研究者发起临床试验“VGR-R01治疗BCD的早期临床研究”目前已完成全部3例受试者给药，其随访3-6个月的初步结果提示VGR-R01具有良好的耐受性，且迅速改善视功能。2022年12月，VGR-R01已经在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗CYP4V2突变导致的BCD。


北海康成：公布脊髓性肌肉萎缩症基因治疗动物数据

北海康成宣布，其与马萨诸塞州立大学医学院（UMass Chan Medical School）研究协议开发的新型第二代基因疗法的数据将在大会上公布，摘要标题为：低剂量脑室内给药的二代AAV基因治疗在小鼠脊髓性肌肉萎缩症（SMA）中实现了高效且无毒性的运动功能恢复。据北海康成首席战略官、代理首席医学官Gerry Cox博士介绍，其第二代SMA基因疗法中的转基因表达能更好地模仿转导组织中SMN1的自然生理水平。

该研究报告显示，新型的第二代hSMN1-AAV基因治疗载体，由内源性SMN1启动子和两种不同AAV血清型的密码优化的人类SMN1转基因组成。在SMA小鼠模型中，通过脑室内（ICV）给药时，在寿命、体重增加和运动功能等几个评估指标的表现优于基准基因疗法。具体而言，当通过ICV给药的剂量是早期静脉注射（IV）研究中使用的剂量的十分之一时，第二代基因疗法表现出类似的寿命和体重增加，并改善了运动功能。

细胞和基因疗法（CGT）是目前生物医药领域最具发展前景的新兴行业之一，有望为包括罕见病、遗传病、肿瘤和慢性病的多种疾病提供了革命性的解决方案。除了上述研究，还有其它公司的研究也将在本届ASGCT大会上展示。限于篇幅，此处不再一一介绍。欢迎读者持续关注，和我们一起了解来自本届大会上的更多CGT研究领域的前沿动态。


参考资料：

[1]ASGCT大会官网. From https://annualmeeting.asgct.org/

[2]沙砾生物的基因编辑型TIL产品GT201的研究进展入选ASGCT和ASCO年会. Retrieved Apr 11，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/JP-ylW6w34MTQ-UL1GBwNw

[3]九天生物多项创新AAV基因治疗研发成果将于第26届ASGCT年会公布. Retrieved May 3，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/vGmCuXGk6aWuhJ1leYPTfw

[4]天泽云泰6项自主创新研发成果即将亮相ASGCT年会. Retrieved May 4，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/W2N3ZvwRcYTSf9eHM0unfg

[5]博雅辑因将在第26届ASGCT年会上通过口头报告发布基于LEAPER™ 2.0的体内RNA编辑疗法在NHP模型中的临床前数据. Retrieved May 04，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/ZvyEDO1Bms09K2FXRsYY7Q

[6]辉大基因19项研究成果将亮相2023美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)，展示全球领先的基因编辑技术平台及管线临床前进展. Retrieved May 04，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/nJSVNAUb9hFaPkZXHKkV3g

[7]北海康成与马萨诸塞州立大学医学院将在美国基因和细胞治疗学会(ASGCT) 年会上公布脊髓性肌肉萎缩症基因治疗动物数据. Retrieved May 05，2023, From https://mp.weixin.qq.com/s/CsCzXoj-_qhEbaDJfdNNuQ