自2021年开始，在资本寒冬和“新冠”交织影响下，许多Biotech不得不放慢步调，消减管线，卖掉工厂，裁减团队。但这家初创的生物技术公司先是果断投入1亿多元人民币建好占地4000平方米GMP厂房（从开建到启用仅花费不到半年），而后又一举拿下了1.6亿美元B轮融资。

2023年，当不少Biotech都节省开支放慢脚步的时候，这家Biotech公司像是突然按下了加速键。

4月，FT-003 IND获批；7月，FT-004 IND获批；8月，FT003又一适应症临床批件落定；11月，潜在First-in-class药物FT-002 IND获批；12月，FT-001启动II期……

这一年，公司原总裁、CMO李新燕升任CEO挑起了大梁。这家Biotech就是成立于2019年的方拓生物。

方拓生物CEO 李新燕

方拓生物如何能在逆流中走出惊人的效率曲线？它的“野蛮”生长又将在何时迎来集中爆发？


01

眼科破局，孵化AAV基因疗法

2017年底，FDA批准了首个眼部疾病基因疗法Luxturna上市，在业内掀起新的研究热潮。罗氏、诺华等MNC，过去几年均有披露数十亿美元的大额眼科AAV基因疗法合作。

MNC为何对眼科AAV基因疗法如此热衷？李新燕介绍，目前，大约有2%与基因治疗相关的临床试验聚焦于眼科疾病。眼睛作为AAV基因治疗药物的靶器官，有其独特的优势，如眼睛是相对免疫豁免器官，针对AAV的免疫反应相对较弱，有利于AAV的转染和转录；局部给药，安全性高；有效性和安全性评价方法直接，结果易于评价；药量需求小，对AAV的生产规模要求不高，等等。

李新燕对写意君说，跨入这片价值洼地是方拓生物的战略布局。目前公司第一梯队管线（FT-001、FT-002、FT-003）均针对眼科疾病开发。

方拓生物管线进展（图源：公司官网）

以FT-001为例，这是一款针对RPE65基因变异导致的遗传性视网膜病的AAV基因疗法，该疾病表现为幼年发病，视力逐步丧失甚至失明。方拓生物FT-001项目从启动到获得FDA临床试验许可，仅用了不到两年时间，并于2022年9月获CDE临床试验批准。

临床I期结果显示，患者接受FT-001治疗后，从第4周开始患者视功能各项检测指标明显持续改善。李新燕透露，目前该项目已启动II期临床，并完成了病人入组。

针对wAMD患者，方拓生物推出了FT-003，采用玻璃体给药方式，预期患者一次注射，长期有效。

近年来，湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD）日渐受到关注。2016年以来，我国wAMD患者人数维持在3亿人以上，有报道预计到2030年增至4.9亿人。尽管抗VEGF药物治疗将眼底血管性疾病的治疗上升到了新的阶段，但仅能让约一半的患者得到持续有效的水肿积液消退。

李新燕称，FT-003的IIT结果显示，接受了低剂量治疗的三例患者中有两例患者展现出持续的视力改善、视网膜水肿明显消退， 12个月内没有再接受过抗VEGF治疗，并且安全性和耐受性良好。

一个新的里程碑是，2023年8月，FT-003的又一适应症糖尿病黄斑水肿（DME）获批临床。据悉，每3个糖尿病患者就有1个糖尿病视网膜病变，每3个糖尿病视网膜病变患者中就有1个是DME，市场规模极其可观。

此外，针对治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）这一尚未有药物获批的空白市场，方拓生物推出了AAV基因疗法FT-002。已经完成的IIT研究研究显示，18例患者，未发生明显的不良反应，且视敏度等视功能指标明显改善。

2023年12月，XLRP临床进展较快的Bota-vec，不久前被强生以4.15亿美元购买权益。而FT-002是中国在XLRP治疗领域首个获得临床试验许可及开展人体试验的基因治疗药物，是该适应症领域绝对的潜力竞争者。

除了眼科，AAV基因疗法也有望在更多的疾病领域发挥优势。方拓生物开发的FT-004也已进入临床阶段，适应症为血友病B（内源性FIX活性≤2%）。

国际上首款获批的血友病B基因疗法为uniQure与CSL Behring的etranacogene dezaparvovec，公布的定价为350万美元，而以方拓生物为代表的中国企业自研疗法有望大幅降低成本和售价。

非临床数据显示，FT-004注射模型动物后，可高效转染肝细胞，使其持续、稳定地表达和分泌具有活性的hFIX（人凝血因子9）蛋白，提高模型动物的凝血功能，并表现出了良好的安全性。针对血友病患者，FT-004有望实现一次注射，长期获益。


02

创新效率的背后

目前，方拓生物在中美各有一支团队，共计100余人。美国的研发中心负责早期研发、载体构建、工艺开发、质量检定方法的建立。中国团队负责中试放大、GMP生产、临床试验以及注册。

作为方拓生物在中国的“1号员工”，也是这家Biotech发展“高速路”的“核心工程师”，李新燕告诉写意君，方拓生物高效创新的背后是这四个要素：资金、生产基地、科学沟通和执行力。

第一位的是资金。资本寒冬时期，方拓生物如何融到1.6亿美元？

事实上，这笔钱早在2021年就已“预订”好的。协定之后，方拓生物与B轮投资人（领投方博裕资本，红杉中国，正心谷、史带投资等参与跟投，原股东奥博资本、泓元资本继续加持）将融资额拆成两笔，2021年4月到位的第一笔资金用以推进项目，如满足四项里程碑，方拓生物即可再拿到另一笔资金。

2022年7月，方拓生物的四项里程碑均如期或提前实现，于是顺利拿到B轮全部融资额1.6亿美元。

李新燕说，这笔融资“有幸运的成分”，但这种方法为Biotech应对市场波动、未雨绸缪提供了一种可行方案。

第二，生产基地。很长一段时间以来，自建与委外之争，涉及成本、模式等诸多面向，一直萦绕在本土Biotech的发展之路上。

方拓生物是自建派。李新燕表示，生产基地是把握AAV产品推进速度的“命脉”，全球仅有30%的企业能做全产业链，正说明这是竞争优势所在。在条件支持的情况下，一定要做。

对于方拓生物，不存在“建不建”的选择，问题是多久能建成完工。这家Biotech投入了超过1亿元人民币，仅用时半年，就完成了技术转移、工艺确定。李新燕透露，团队“6月拿到（厂房）钥匙，12月就验收通过了”。

在生产基地验收后，效率变得更可控。毕竟，“资源握在自己手里，就是想三个月拿到一项结果，也是可以做到的”，在李新燕看来，这是委托CDMO未必能实现的。

更远的考量是，打造可放大的技术平台，后续也能在降低生产成本、保证质量稳定上起到关键作用。

最后是沟通。这主要指与FDA和CDE就科学问题的沟通。方拓生物的第一款眼科药物产品FT-001，在2022年7月就先通过了FDA的临床许可，这种速度背后，与监管机构间的保持互动密不可分。

许多Biotech都曾折戟在与监管机构的沟通上，但这是李新燕的“舒适区”，她曾见证了近20年中国创新药市场的崛起和国内外监管环境的变革。

早在2009年，李新燕在完全没有可参照经验的情况下，带领另一家本土Biotech泽生科技团队，完成了一款全球创新治疗慢性心力衰竭药物的中国、澳大利亚的II期临床试验，并在2012年申请获得FDA批准开展美国II期临床研究。

“FDA对科学的深刻理解和灵活包容是值得学习的，CDE也在逐渐往这个方向走。只要科学逻辑是成立的、方法是可行的、结果是可验证的，和监管机构沟通就比较容易。”李新燕认为，最关键的研究结果要客观真实，首先要能说服自己，不要心存侥幸。


03

破与立：第二个“三年规划”

AAV这种新的治疗范式已经走过了“从0到1”的阶段，剩下的是怎样在商业化市场完成“从1到10”的升级。跳进AAV基因疗法“江湖”的方拓生物，前路面临着不少同行都会遇到的挑战，特别是如何降低产品的成本实现患者可支付。

在欧洲，25种已获批的基因疗法中，有7种因商业原因（而非临床原因）被撤出市场，甚至在细胞疗法市场上，一些产品上市已有7年，但市场上仍未出现“重磅炸弹”。

李新燕认为，平衡开发成本与患者支付，需要多方的合力。就方拓生物而言，技术是其着力点。“我们已建立有竞争优势的研发、生产技术平台，针对不同血清型AAV都能实现规模化生产，同时控制空载体率低至1%以下。”李新燕补充说。

当下，方拓生物已经进入第四年。在下一个三年中，公司计划完成C轮融资、继续推进临床试验以及促成与MNC的合作。关于管线，方拓生物定下的目标是，有一款产品完成III期临床试验并提交上市申请，两款产品进入临床III期，苏州GMP工厂拿到生产许可证，并开启一款产品的商业化生产。

李新燕坦言，想要实现这些目标，公司得进一步优化团队架构，比如招募BD、CMO等高管，还需要做好中美团队的配合与交流。在新的CMO到来之前，她仍需要担负起CEO和CMO双重责任，眼下首要就是优化几支势头正盛的先发管线的临床计划。

在新药研发领域浸淫20多年后，李新燕希望带领方拓生物，借助AAV基因疗法的优势，向更多人类疾病发起挑战。